Initiative mondiale sur la sécurité des vaccins

Réunion du Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale, 18 - 19 juin 2008

Publié dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire de l'OMS du 8 août 2008

Le Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale (GACVS), un organe consultatif composé de spécialistes des questions scientifiques et cliniques, a été créé par l’OMS pour traiter, en toute indépendance et avec la rigueur scientifique voulue,1 des problèmes de sécurité vaccinale pouvant avoir une importance mondiale. Le GACVS a tenu sa 18e réunion à Genève (Suisse), les 18 et 19 juin 2008.2 Il a examiné une série de questions relatives à la sécurité à court et long terme de certains vaccins, ainsi que des problèmes liés aux formulations vaccinales et à l’utilisation des vaccins en général. Les thèmes suivants ont été traités.

Questions relatives à des vaccins particuliers

Innocuité du vaccin antiamaril

Le Comité a reçu une mise à jour des données sur l’innocuité des vaccins antiamarils 17D, concernant principalement les manifestations indésirables graves, et notamment les réactions d’hypersensibilité et les cas de maladie viscérotrope (YEL-AVD) ou de maladie neurotrope (YEL-AND) associés à la vaccination anti-amarile. Au niveau mondial, on dispose de données pour 43 cas bien documentés de YEL-AVD, dont des cas identifiés rétrospectivement, car cette manifestation indésirable grave, mais rare, n’a été reconnue pour la première fois qu’en 2001. D’après le séquençage génomique des échantillons conservés d’un malade, la première apparition confirmée de la YEL-AVD remonte à 1975.

Parmi ces 43 cas de YEL-AVD, 4 cas mortels et un cas de survie sont survenus chez les 63 174 personnes vaccinées dans la Région d’Ica au Pérou, dans le cadre de la campagne de vaccination antiamarile menée en septembre-octobre 2007, suite à un tremblement de terre de grande ampleur. Ces 5 cas de YEL-AVD apparus dans la Région d’Ica avaient tous été vaccinés avec un lot particulier de vaccin antiamaril et faisaient partie du groupe, dont l’effectif était estimé à 42 742 personnes, ayant reçu un vaccin du même lot pendant la campagne. Aucun autre cas de YEL-AVD n’est apparu parmi les 20 432 personnes vaccinées dans la Région d’Ica avec un deuxième lot de vaccin. Le Comité a noté que c’était la première fois que l’on détectait plusieurs cas de cette maladie dans un court laps de temps et en association avec un même lot de vaccin. Il a en outre noté que l’incidence de la YEL-AVD dans cette situation (estimée à 11,7/100 000 pour l’ensemble des personnes ayant reçu le lot de vaccin associé aux 5 cas et à 7,9/100 000 pour l’ensemble des personnes vaccinées contre la fièvre jaune dans la Région d’Ica) était 20 fois supérieure au risque précédemment associé aux vaccins 17D en général. On a présenté au Comité les principaux résultats cliniques et virologiques de l’analyse des cas, l’évaluation épidémiologique globale des manifestations indésirables survenues pendant la campagne, les résultats d’une étude de la qualité et de la production des vaccins dans l’usine de fabrication, ainsi que les résultats et les conclusions d’un groupe d’experts convoqué par l’Organisation panaméricaine de la Santé et l’OMS pour aider à cette analyse.

L’âge avancé en tant que facteur de risque connu se retrouvait chez 1 cas (un homme de 79 ans) et un facteur de risque potentiel a été identifié chez une femme de 49 ans (antécédents d’arthrite rhumatoïde et de lupus érythémateux systémique et traitement par le méthotrexate et le dexaméthasone débuté 4 jours après la vaccination). Les autres cas ne semblaient pas présenter de facteurs de risque ou d’altération de l’immunité susceptibles d’avoir contribué à leur maladie ou à son issue. Le Comité a noté que ces cas étaient apparus parmi une population naïve immunologiquement à l’égard de l’infection amarile ou de la vaccination contre cette maladie. Ceci n’explique cependant pas la forte valeur de l’incidence par comparaison avec d’autres populations naïves des Etats-Unis ou d’autres régions non endémiques, où des cas de YEL-AVD ont été rapportés. En outre, l’expérience acquise avec l’administration d’environ 3 millions de doses vaccinales (bien que le vaccin administré diffère des produits 17D), dans le cadre de campagnes de vaccination menées en 2007-2008 parmi d’autres populations naïves d’Amérique latine (en Argentine et au Paraguay), n’a permis de relever aucun cas notifié de YEL-AVD.

La cause du regroupement de cas relevé dans la Région d’Ica n’est pas claire. L’évaluation du vaccin a montré que le lot administré (ainsi que les lots sœurs) remplissaient toutes les spécifications de qualité et que le virus de la fièvre jaune isolé à partir de 3 cas confirmés était compatible avec le virus vaccinal et ne semblait pas avoir muté. Il a été confirmé qu’approximativement 72 000 doses du lot commun aux cas de YEL-AVD avaient été utilisées ailleurs en Amérique latine, sans apparition de cas supplémen-taires. De même, environ 2 millions de doses provenant des lots sœurs ont été distribuées en vue de leur administration en d’autres lieux d’Amérique latine, encore une fois sans qu’on signale aucun cas de YEL-AVD.

En Résumé, le Comité a conclu que la forte incidence de la YEL-AVD observée au Pérou restait inexpliquée. Les éléments recueillis laissent à penser que l’incidence des manifestations indésirables peut varier entre les régions où la fièvre jaune est endémique (de 0 à 0,21 cas pour 100 000 doses) et celles abritant des populations naïves (de 0,09 à 0,4 cas pour 100 000 doses), en relation probablement avec des différences concernant leurs populations (par exemple, vaccination ou exposition antérieure au virus amaril sauvage). Néanmoins, si l’on fait exception des cas péruviens, les données provenant d’autres pays montrent que l’incidence estimée de la YEL-AVD peut aller jusqu’à 0,4 cas/100 000 doses. Le GACVS a rappelé la nécessité d’obtenir des estimations plus pré-cises des taux de manifestations indésirables graves et de mieux prédire quels individus courent un risque de présenter ces manifestations et les facteurs pouvant contribuer à ce risque. Le Comité a noté et appuyé les initiatives émanant de l’OMS et d’autres partenaires mondiaux pour parvenir à une meilleure estimation des taux d’incidence et à une prévision plus fiable des risques, y compris les efforts entrepris pour renforcer la surveillance et l’évaluation des manifestations indésirables graves dans le cadre des campagnes de vaccination antiamarile de masse, menées dans les régions d’endémie d’Afrique et d’Amérique latine. Un réseau international de laboratoires a été mis en place dans le but d’assurer une évaluation en laboratoire systématique et coordonnée des cas notifiés. Cette initiative peut aider à expliquer l’étiologie et la pathogenèse de la YEL-AVD et de la YEL-AND et à comprendre la répartition des contributions entre facteurs vaccinaux et facteurs hôtes.

Enfin, on a présenté au Comité les données concernant les diverses méthodes utilisées pour mesurer l’activité des vaccins 17D. Des travaux sont actuellement menés par l’OMS et son Comité d’experts de la standardisation biologique pour normaliser de manière plus poussée la mesure de l’activité vaccinale. Le GACVS souligne qu’être en mesure d’évaluer les vaccins 17D selon un test d’activité normalisé devrait permettre de progresser notablement dans l’évaluation de l’innocuité des vaccins.

Sur la base de ces données, le Comité a répété que les recommandations relatives à l’utilisation du vaccin antiamaril restaient inchangées. Il faut respecter scrupuleusement les indications de la vaccination et procéder à une évaluation des risques et des bénéfices, notamment chez les groupes particuliers encourant un risque de présenter des manifestations indésirables graves. Le vaccin ne doit être administré qu’aux voyageurs pour lesquels il existe véritablement un risque d’exposition. En outre, lorsqu’on communique à propos des risques liés au vaccin, il convient de reconnaître que le rapport risque/bénéfice peut être différent pour la vaccination des voyageurs et pour celle des habitants des zones à risque.

De surcroît, compte tenu du nombre considérable de doses de vaccin antiamaril délivrées (ou qu’il est prévu de délivrer) dans le cadre des campagnes de vaccination préventive de masse menées dans les pays d’endémie dont certains subissent une forte prévalence du VIH, le Comité a recommandé d’envisager des études de suivi appropriées sur l’utilisation du vaccin, afin de disposer de meilleures données concernant l’innocuité et l’efficacité de la vaccination antiamarile chez les personnes infectées par le VIH.

Le GACVS a également recommandé que l’OMS et ses partenaires dans le monde identifient et affectent en fonction des priorités les ressources destinées à soutenir les travaux concernant l’ensemble des questions précédemment soulevées.

Vaccin antidiphtérique-antitétanique-anticoquelucheux et asthme

Un article récemment publié3 laisse à penser que le risque d’asthme diminue lorsqu’on retards la vaccination antidiphtérique- antitétanique-anticoquelucheuse (DTC) par rapport au calendrier recommandé au Canada (doses à 2, 4, 6 et 15-18 mois). Cette étude longitudinale et rétrospective a porté sur des enfants nés au Manitoba en 1995 et vivant encore dans cette province à l’âge de 7 ans (13 980 enfants). Le Comité a examiné cette étude et a considéré sa démarche comme acceptable et ses résultats comme un signe potentiel de la nécessité de poursuivre les investigations. Certains points méthodologiques requièrent un examen plus poussé et le Comité a noté qu’il était important de reproduire les résultats de l’étude à partir d’un jeu de données différent. Le Comité réexaminera cette question lors de sa réunion du mois de décembre. Entre temps, il faudra rassembler toutes les informations pertinentes.

Effets non spécifiques du vaccin DTC sur la mortalité de l’enfant

Deux articles récents4, 5 ont étudié les problèmes méthodologiques pouvant expliquer le manque de cohérence des résultats entre les études relatives aux effets non spécifiques de la vaccination DTC sur la mortalité de l’enfant. Ces articles examinent les sources potentielles de biais pour les études visant à établir un lien entre les antécédents de vaccination et la mortalité de l’enfant et la façon dont les aspects analytiques peuvent influer sur l’interprétation des études d’observation.

On a exposé au GACVS un résumé des présentations et des discussions menées par un atelier organisé à Londres en avril 2008, en vue d’étudier les problèmes méthodologiques intervenant dans la conception et l’analyse des études des effets non spécifiques de la vaccination. Trois articles (sur les aspects analytiques, sur les problèmes méthodologiques liés à la collecte des données dans les études d’observation et sur les possibilités d’essais contrôlés randomisés pour étudier les effets non spécifiques des vaccins) sont en préparation par cet atelier.

L’atelier a débouché entre autres sur un large consensus quant à la faible probabilité d’obtenir par des études d’observation des éléments permettant de conclure à l’existence ou non d’effets non spécifiques des vaccins sur la mortalité, et notamment dans le cas des effets nocifs potentiels de la vaccination DTC sur la survie des enfants signalés par certaines études. Le GACVS restera vigilant à l’égard des informations pouvant refléter l’existence d’effets non spécifiques de la vaccination.

Issue de la grossesse après une vaccination par inadvertance contre la rubéole

On dispose d’une grande quantité de données sur les issues de la grossesse chez des femmes vaccinées par inadvertance contre la rubéole dans plusieurs pays (Allemagne, République islamique d’Iran, Royaume-Uni et Etats-Unis). Ces données proviennent de cohortes rétrospectives et prospectives, ainsi que d’études cas-témoins réalisées dans le cadre de l’administration systématique du vaccin ou de campagnes de vaccination de masse. L’intervalle de temps entre la vaccination et la conception est variable selon les études. On n’a relevé de syndrome de rubéole congénitale chez aucun des nouveaux-nés, malgré la mise en évidence d’une infection par le virus vaccinal (définie comme la positivité des immunoglobulines M [IgM]) pour quelques uns d’entre eux.

Le GACVS a également examiné les données récemment rapportées par 5 pays d’Amérique latine (Brésil, Costa Rica, Equateur, Salvador et Paraguay). Au total, 29 663 femmes vaccinées par erreur ont été identifiées, parmi lesquelles 3264 étaient sensibles à la rubéole. Parmi les femmes sensibles, 2236 ont fait l’objet d’un suivi. En dosant les IgM, on a identifié 68 (3%) infections foetales potentielles, aucune d’elles ne se manifestant par un syndrome de rubéole congénitale. On n’a détecté aucun accroissement supplémentaire du risque d’anomalie par rapport aux taux attendus de malformations congénitales dans la population.

Le GACVS a conclu que ces données étayaient la déclaration de l’OMS selon laquelle la vaccination par inadvertance de femmes juste avant la conception ou pendant la grossesse ne représentait qu’un risque faible, voire nul, pour le fœtus en développement. Cependant, des infections fœtales ont été attestées et, bien qu’elles ne se soient pas accompagnées d’un syndrome de rubéole congénitale, il faut donc, à titre de précaution, continuer d’éviter la vaccination antirubéoleuse pendant la grossesse.

Questions d'ordre général

Maladies mitochondriales et vaccination

Le cas d’un enfant atteint d’une maladie mitochondriale, chez lequel on avait diagnostiqué une encéphalopathie quelque temps après l’administration de 5 vaccins, a déclenché une activité médiatique considérable aux Etats-Unis. Le «Vaccine Injury Compensation Program» américain a accordé des dommages et intérêts au motif que les vaccinations auraient aggravé une pathologie sous-jacente. Le GACVS a noté que tous les pays devaient disposer des informations et des compétences pour faire face à de telles pressions.

Les maladies mitochondriales sont des troubles héréditaires du métabolisme énergétique qui ont tendance à toucher les tissus ayant de gros besoins en énergie, comme le cerveau, le cœur et le foie. Ces maladies s’accompagnent d’une grande variété de symptômes. Elles sont souvent difficiles à diagnostiquer et ne bénéficient d’aucun traitement efficace. Les troubles mitochondriaux peuvent aussi conduire à des détériorations cognitives et à une encéphalopathie, entraînant un émoussement des interactions sociales.

Un stress physiologique déclenché par des facteurs externes (fièvre, froid, chaleur, famine ou privation de sommeil, par exemple) peut aussi provoquer une aggravation de la situation métabolique, entraînant elle-même une détérioration des organes touchés. En outre, les réponses inflammatoires associées à la plupart des maladies infectieuses peuvent précipiter la détérioration clinique d’une maladie mitochondriale sous-jacente. Même si la vaccination peut causer de la fièvre, les cliniciens qui s’occupent des enfants atteints de maladies mitochondriales recommandent de vacciner leurs patients car l’apparition d’une infection naturelle comporte un risque de développement d’une détérioration clinique encore plus dévastatrice.

Sur la base des données limitées provenant du Royaume-Uni et des Etats-Unis, le GACVS a conclu qu’il n’existait pas de preuves convaincantes en faveur d’une association entre la vaccination et la détérioration de la maladie mitochondriale. Cette question sera réexaminée si l’on dispose de nouveaux résultats. Le GACVS approuve la norme pratique actuelle: les enfants atteints de maladies mitochondriales doivent recevoir les vaccinations recommandées pour les enfants en bonne santé.

Thiomersal

Le GACVS a examiné la présentation d’une étude pharmacocinétique récemment publiée concernant la présence de mercure chez des nourrissons prématurés et de petit poids de naissance ayant reçu à leur naissance une dose de vaccin contre l’hépatite B renfermant du thiomersal.6 Les résultats de cette étude laissent à penser que l’exposition à des vaccins contenant ce conservateur n’entraîne pas d’accumulation de mercure dans le sang et que la demi-vie sanguine (2,9-4,1 jours) de l’éthylmercure absorbé par voie intramusculaire chez le nourrisson (provenant du thiomersal contenu dans les vaccins) est substantiellement plus courte que celle du méthylmercure absorbé par voie orale chez l’adulte. L’étude parvient donc à la conclusion que les recommandations en matière d’exposition fondées sur les données relatives au méthylmercure par voie orale seraient peu utilisables pour évaluer le risque lié à la présence de thiomersal dans les vaccins à des doses compatibles avec les schémas de vaccination standards.

Le GACVS a également examiné les résultats d’une étude menée en Italie pour étudier les performances neuropsychologiques d’enfants 10 ans après leur vaccination au cours de la petite enfance avec des vaccins contenant du thiomersal (Tozzi A., don-nées non publiées, 2008). D’après les résultats, il existerait une association significative entre une plus forte exposition au thiomersal par le biais des vaccins administrés pendant la première année de vie et des scores plus faibles à 2 performances neuro-psychologiques (motricité, mesurée par le «finger-tapping test» et langage, mesuré par le test de dénomination de Boston). Les différences entre les scores moyens étaient très faibles, décelées uniquement chez les filles, d'une pertinence clinique discutable et non cohérentes avec les résultats d'autres études sur l'éthylmercure. Les associations observées peuvent refléter les effets du hasard.

Sur la base des données présentées, le GACVS reste d’avis qu’il n’existe pas d’éléments justifiant une quelconque modification des recommandations de l’OMS relatives aux vaccins contenant du thiomersal et à la vaccination des nourrissons de faible poids à la naissance lorsqu’elle est indiquée.

Rapport des sous-groupes

Le sous-groupe sur les manifestations postvaccinales indésirables a entrepris de revoir son mandat. Parmi ses principaux domaines de travail figurent l’examen des signaux mettant en cause la sécurité des vaccins émanant du centre collaborateur de l’OMS pour la pharmacovigilance internationale d’Uppsala et le soutien au développement d’un réseau de pharmacovigilance post-commercialisation pour les produits préqualifiés. Le sous-groupe sur les vaccins et les déficiences immunitaires a présenté un programme de travail prévoyant le développement d’une série d’examens pour certains vaccins et types de déficiences immunitaires. Le sous-groupe sur l’innocuité du vaccin contre la grippe pandémique achève l’élaboration d’un projet d’approche pour la surveillance post-commercialisation des vaccins contre les grippes saisonnière et pandémique. Aucune préoccupation particulière ne s’est fait jour au cours de la saison passée. Le sous-groupe sur les formulations vaccinales prévoit de développer une base de données sur les composants vaccinaux pouvant permettre de suivre les manifestations indésirables après la vaccination.

    • Voir No 41, 1999, pp. 337-338.
    • Le GACVS a invité d'autres experts à présenter des informations sur l'innocuité de la vaccination antiamarile et sur les regroupements de cas notifiés de maladie viscérotrope observés au Pérou, sur les maladies mitochondriales, sur l'innocuité du thiomersal et sur l'utilisation du vaccin antirubéoleux pendant la grossesse. Selon la séance, ces experts étaient affiliés au Ministère péruvien de la santé, aux Centers for Disease Control and Prevention des Etats-Unis, Atlanta (Georgie), à l'Institute of Neuroscience, Newcastle University, Angleterre, à l'Unité épidémiologique de l'Hôpital Bambino Gesu de Rome, Italie, au Department of Microbiology/Immunology, Pediatrics and Medicine, University of Rochester, New York, à l'Organisation panaméricaine de la Santé, à l'Institute for Biological Standards and Control du Royaume-Uni et à l'University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas.
    • McDonald K et al. Delay in diphtheria, pertussis, tetanus vaccination is associated with a reduced risk of childhood asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2008, 121:626–631.
    • Jensen H et al. Survival bias in observational studies of the impact of routine immunizations on childhood survival. Tropical Medicine and International Health, 2007, 12:5–14.
    • Aaby P et al. DTP vaccination and child survival in observational studies with incomplete vaccination data. Tropical Medicine and International Health, 2007, 12:15–24.
    • Pichichero ME et al. Mercury levels in newborns and infants after receipt of thimerosal-containing vaccines. Pediatrics 2008, 121:e208–e214 (http://pediatrics.aappublications.org/cgi/reprint/121/2/e208.pdf).