Sécurité mondiale des vaccins

Addendum au rapport du Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale (GACVS),
10-11 juin 20151

Innocuité du vaccin CYD-TDV contre la dengue

Le CYD-TDV est un vaccin tétravalent, vivant atténué et recombinant contre la dengue, mis au point à partir de la souche 17D de la fièvre jaune par Sanofi Pasteur. Le calendrier d’administration évalué dans 2 essais cliniques de phase III comprenait 3 doses vaccinales (à 0, 6 et 12 mois). Les résultats de 2 essais de phase III menés en Asie2 (CYD14; 10 275 enfants de 2 à 14 ans) et en Amérique latine3 (CYD15; 20 869 enfants de 9 à 16 ans) ont été publiés en 2014. L’efficacité du vaccin contre la dengue symptomatique, virologiquement confirmée, a été estimée à 56,5% et 60,8%, respectivement. Cette efficacité variait en fonction du sérotype, du statut sérologique au moment de la réception de la première dose (déterminé par la présence d’anticorps neutralisants contre la dengue) et de la gravité de la maladie dans les 2 études, et en fonction de l’âge dans l’étude de phase III réalisée en Asie. Le pourcentage de sujets présentant des événements indésirables sans gravité non sollicités, des réactions systémiques sollicitées, des réactions au site d’injection sollicitées ou des réactions indésirables sollicitées était légèrement supérieur chez les sujets ayant reçu le vaccin CYD que chez ceux ayant reçu un placebo, la différence étant cependant non statistiquement significative.

Il a été demandé à Sanofi Pasteur de présenter l’innocuité et l’efficacité de son vaccin, et notamment les données obtenues lors de la première année de suivi à long terme (SVLT, débutant une année après la 3e dose), telles qu’observées dans ces essais. Au cours de la première année de SVLT dans l’étude CYD14 (étude asiatique), le risque de dengue avec hospitalisation s’est révélé significativement plus élevé parmi le groupe vacciné avec le CYD que dans le groupe témoin pour la tranche d’âge 2-5 ans (RR = 7,45; IC à 95%: 1,15 313,80); l’estimation ponctuelle est restée inférieure à 1 pour les tranches d’âge 6 11 et 12 14 ans (RR = 0,627; IC à 95%: 0,22 1,83 et RR = 0,249; IC à 95%: 0,02 1,74, respectivement). Compte tenu de ce signal indiquant un excès du nombre de cas hospitalisés et sévères chez les enfants les plus jeunes (2-5 ans) et de l’absence de risque identique chez les individus de 9 ans et plus, la société pharmaceutique a décidé, sur la base d’une analyse post-hoc, de fixer un âge de coupure défini comme ≥9 ans pour la demande d’homologation car aucun déséquilibre n’avait été mis en évidence sur la période d’observation actuellement disponible pour cette tranche d’âge. Le risque relatif de dengue avec hospitalisation chez les sujets de 9 ans et plus, au cours de la première année de suivi dans les études CYD14 et CYD15, était de 0,57 (IC à 95%: 0,18 1,86) et de 0,53 (0,25 1,16), respectivement.

Malgré les nombres relativement faibles de cas de dengue hospitalisés au cours de la première année de SVLT, GACVS a reconnu l’augmentation du risque relatif dans la population des 2 à 5 ans. En dépit de la révision de l’âge d’indication sur la base des données présentées, le Comité a souligné l’importance de comprendre les facteurs potentiels associés à l’augmentation du risque relatif d’hospitalisation et de dengue sévère en particulier, dont l’effet pourrait s’ajouter ou se substituer à celui de l’âge. Entre autres hypothèses, connaître le statut sérologique au moment de la vaccination est essentiel compte tenu de l’efficacité plus faible du vaccin chez les participants sérologiquement naïfs et du risque potentiel de renforcement de la dengue lié à l’immunité chez les sujets antérieurement infectés. Jusqu’à ce que ces facteurs soient mieux compris et caractérisés, GACVS est dans l’incapacité d’évaluer pleinement le risque dans cette tranche d’âge. Le Comité a aussi examiné les implications en termes de risque pour toutes les tranches d’âge dans l’indication proposée (9-60 ans). Les données actuelles indiquent que le risque de dengue était plus faible chez tous les bénéficiaires du vaccin pour toutes les tranches d’âge jusqu’à 2 ans après la 3e dose (sans distinguer les sujets ayant subi une exposition antérieure à la dengue). Il est important d’obtenir des données supplémentaires pour évaluer si cet effet est durable dans le temps. GACVS a aussi insisté sur l’importance de suivre plus longtemps le risque de dengue exigeant une hospitalisation (et notamment de dengue sévère) chez les individus plus âgés sérologiquement naïfs au moment de la vaccination. Cette étude exigera en particulier un examen de plus grande ampleur des données d’essai clinique car la durée d’observation après la vaccination augmentera.

La société pharmaceutique a aussi présenté une proposition de plan de gestion des risques. GACVS a soutenu son engagement à suivre sur le long terme les participants aux essais pour mieux caractériser le signal dans la population la plus jeune. Il s’est également déclaré en faveur d’études posthomologation pour limiter le risque potentiel d’amplification de la gravité de la maladie avec le début de la vaccination dans la population vaccinée. Le Comité a souligné aussi l’importance de comprendre le mécanisme impliqué dans l’augmentation du nombre de cas que l’on observe chez les jeunes enfants en Asie. Ce point sera traité avec la poursuite du suivi dans les essais contrôlés pour chaque tranche d’âge et pour les 2 régions considérées, comme le propose la société. En outre, le Comité a reconnu la nécessité d’informations supplémentaires sur la coadministration avec d’autres vaccins adaptés à l’âge ainsi que sur l’innocuité du vaccin chez des groupes à risque tels que les femmes enceintes et les individus immunodéprimés, comme proposé dans le plan de gestion des risques de Sanofi Pasteur.

Il a aussi été noté par GACVS que, comme cette société suggérait d’utiliser le produit dans une tranche d’âge étendue, il conviendrait de générer des données d’innocuité supplémentaires pour les âges plus avancés (en particulier pour les individus de ≥45 ans) car actuellement le nombre de sujets évalués est limité.


1 Le rapport principal a été publié dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire le 17 juillet 2015 (N° 29, 2015, pp. 365 372; disponible à l’adresse: http://www.who.int/wer/2015/wer9029.pdf?ua=1 ).

2 Capeding MR, et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet. 2014 Oct 11;384(9951): 1358–1365.

3 Villar L, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. N Engl J Med. 2015 Jan 8; 372(2): 113–123.