Initiative mondiale sur la sécurité des vaccins

Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale, 29-30 novembre 2006

Publié dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire de l'OMS le 19 janvier 2007

Le Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale (GACVS), composé de spécialistes des questions scientifiques et cliniques, a été créé pour conseiller l’OMS et traiter en toute indépendance et avec la rigueur scientifique voulue les problèmes de sécurité vaccinale pouvant avoir une importance mondiale.1 Le GACVS a tenu sa quinzième réunion à Genève (Suisse) les 29 et 30 novembre 2006.2 Il a examiné des questions s’appliquant à tous les vaccins en général et des questions portant sur certains d’entre eux en particulier, à savoir des vaccins déjà anciens, nouveaux ou encore en développement. Il a examiné entre autres les questions suivantes.

Questions d’ordre général

Surveillance de la sécurité vaccinale

Lors de ses réunions précédentes, 3, 4 le GACVS a demandé que la vaccinovigilance soit renforcée, notamment au sein du Programme international de pharmacovigilance de l’OMS, en s’attachant plus particulièrement à la transmission des données par les pays, à l’assurance de la qualité des données, à leur traitement et à leur analyse, afin notamment de détecter les signaux et d’y réagir sans tarder. Pour faire suite à cette demande, un sous-groupe de travail composé de 6 membres du GACVS a été chargé d’œuvrer en proche collaboration avec le secrétariat pour que l’initiative continue de progresser dans les délais.4 Un rapport des travaux du sous-groupe a été présenté à l’ensemble du comité. Le sous-groupe a précisément pour mandat de conseiller l’OMS sur l’instauration, au niveau mondial, d’un système performant de détection, de notification, d’analyse des manifestations postvaccinales indésirables (MAPI) et de communication à leur sujet, et de conseiller l’OMS, le Centre collaborateur OMS pour la pharmacovigilance internationale basé à Uppsala (Suède) et les Etats Membres sur des aspects précis de la création de ces systèmes. On a déterminé une série d’objectifs à atteindre et de résultats à obtenir pour mettre en place ces systèmes, et le sous-groupe s’y consacrera pendant les deux prochaines années. L’une des priorités sera de mieux faire prendre conscience de l’importance de la pharmacovigilance dans le milieu de la vaccination en faisant appel, entre autres, aux réseaux de l’OMS.

Le compte rendu d’une visite de représentants du secrétariat et du sous-groupe au Centre d’Uppsala a été présenté. Les principales améliorations à apporter sont les suivantes: i) développer les compétences du Centre en ce qui concerne certains vaccins en créant un poste dont le titulaire sera chargé de la sécurité vaccinale; ii) aider à recruter d’autres spécialistes volontaires, capables d’évaluer les signaux de sécurité vaccinale; et iii) amener les experts scientifiques à déterminer quels types de méthodes conviennent le mieux pour détecter ces signaux. Il faut aussi combler les lacunes des systèmes de classification anatomique, thérapeutique et chimique et des doses journalières définies (ATC/DDD) et du dictionnaire pharmaceutique de l’OMS. Un programme de travail est prévu pour revoir les classifications ATC/DDD et y proposer des modifications qui tiennent compte des vaccins. Ces propositions seront présentées au Centre collaborateur OMS pour la méthodologie des statistiques pharmaceutiques, basé à Oslo (Norvège), lors de sa prochaine réunion.

Rapport du Comité OMS d’experts de la standardisation biologique

Les travaux du Comité d’experts de la standardisation biologique ont été présentés brièvement. Le Comité définit des normes et des critères mondiaux qui contribuent à garantir la qualité des produits biologiques, y compris les spécifications de qualité, d’efficacité et de sécurité sur la base desquelles les vaccins sont préqualifiés.

Le Comité a tenu sa dernière réunion du 23 au 27 octobre 2006. Lors de cette réunion, il a défini 3 nouvelles normes écrites: pour les vaccins anti-papillomavirus humain, le vaccin conjugué antiméningococcique groupe A et les attentes réglementaires en ce qui concerne les études de stabilité des vaccins. Il a également établi 15 nouvelles préparations de référence, étalons valables partout dans le monde qui donnent des indications aux fabricants et aux autorités de réglementation sur l’activité des substances biologiques. Enfin, le Comité a approuvé plusieurs nouveaux projets dans le domaine des normes de qualité et fait des observations sur des questions de réglementation, y compris la planification réglementaire préalable à l’utilisation des vaccins contre la grippe pandémique et l’homologation des vaccins obtenus par l’intermédiaire des institutions des Nations Unies.

Lorsqu’il a discuté du rapport du Comité, le GACVS a estimé qu’il serait utile de mettre au point des dispositifs pour échanger les informations sur la sécurité des vaccins issues des essais cliniques et il a demandé que le secrétariat étudie la question.

Sécurité de la formulation des vaccins

Le GACVS a examiné cette question car il avait été recommandé à sa dernière réunion qu’il commence à étudier préventivement l’innocuité réelle et l’innocuité perçue des conservateurs et autres substances inactives qui entrent dans la composition des vaccins. Il a été souligné qu’à l’inverse des substances actives des vaccins, on ne disposait que de peu d’informations sur les excipients, ce qui pose des problèmes d’assurance de la qualité aux autorités de réglementation pharmaceutique et aux fabricants, ainsi que des problèmes de communication au sujet des risques aux professionnels de la santé. Les vaccins étant administrés ponctuellement, il est peu probable que de petites quantités d’excipients soient toxiques. Mais il pourrait en aller autrement d’éventuels vaccins thérapeutiques, qu’il faudra peut-être administrer de manière répétée. Il faut mettre en place un mécanisme pour obtenir davantage d’informations sur la formulation précise des vaccins et étudier avec rigueur l’innocuité des excipients.

Le GACVS a chargé un sous-groupe d’étudier la question plus en détail. Le sous-groupe rendra compte de ses travaux à la réunion du comité en juin 2007 et présentera notamment une série de priorités ainsi qu’une liste des excipients et de leurs éventuels effets indésirables.

Vaccination des adolescents et des jeunes adultes: problèmes postvaccinaux et études d’innocuité

Il est probable que la vaccination des adolescents va prendre de plus en plus d’importance, à la fois pour de nouveaux vaccins comme les vaccins anti-papillomavirus humain et pour des vaccins déjà disponibles. Les premiers modèles établis à partir de données sur l’utilisation des services de santé provenant d’un organisme du type assureur privé aux Etats-Unis ont été présentés au comité. D’après ces travaux, il y a une forte probabilité que différentes pathologies surviennent à un moment rapproché de la vaccination. C’est plus particulièrement vrai des troubles gynécologiques et auto-immuns, ce qui peut amener le grand public à douter de l’innocuité des vaccins. Le comité a reconnu que la question méritait une plus grande attention. Les pays qui projettent d’adopter des vaccins destinés aux adolescents et aux jeunes adultes devraient chercher à établir, à titre de référence, la fréquence de certaines affections (par exemple les maladies auto-immunes) par groupe de population et par âge dans la tranche d’âge concernée. Ces chiffres aideront à étudier les problèmes d’innocuité qui pourraient se poser. Tout signal repéré dans le cadre de la surveillance devra être étudié de façon approfondie selon des méthodes épidémiologiques bien adaptées avant de pouvoir en tirer des conclusions.

Questions concernant certains vaccins en particulier

Sécurité des souches de vaccin anti-ourlien

A la demande du Groupe stratégique consultatif d’experts de la vaccination (SAGE), le Comité a été chargé d’actualiser l’analyse exhaustive de la sécurité des souches de vaccin anti-ourlien qui avait été faite en 2003, en prêtant une attention particulière au risque de méningite postvaccinale. Une analyse de la sécurité du vaccin fondée sur une étude documentaire récente et les données fournies par certains fabricants de vaccins a été présentée au comité.

Comme la dernière fois qu’il a examiné la question,5 le GACVS a noté que plusieurs systèmes de surveillance et plusieurs études épidémiologiques avaient fait état de cas de méningite à liquide clair et indiqué un taux estimatif d’incidence après l’utilisation de vaccins des souches Urabe, Leningrad-Zagreb, Hoshino, Torii et Miyahara. Les études et les méthodes utilisées étant de qualité variable, on ne peut tirer aucune conclusion certaine quant au risque que présentent ces souches vaccinales. D’après les données recueillies jusqu’à présent, la méningite à liquide clair est peu fréquente et il n’y a aucun cas de méningite confirmé par virologie consécutif à l’utilisation des souches Jeryl-Lynn et RIT 4385. On n’a que peu d’informations sur la souche Leningrad-3 et aucune sur l’innocuité de la souche S79.

A l’issue des campagnes d’administration de masse du vaccin antirougeoleux-antiourlien-antirubéoleux contenant les souches de vaccin antiourlien associées à un risque accru de méningite à liquide clair, on a observé des foyers de manifestations indésirables qui ont perturbé les programmes. Il est possible qu’une plus grande sensibilité de la surveillance des MAPI explique qu’on ait repéré plus facilement le regroupement des cas pendant les campagnes de vaccination de masse. C’est ce qui s’est produit avec les souches Urabe et Leningrad-Zagreb. Au moment de la réunion, tous les cas signalés de méningite ourlienne postvaccinale s’étaient rétablis. Certains d’entre eux avaient été diagnostiqués en laboratoire et ne présentaient guère de signes cliniques significatifs, voire aucun. Malgré leur survenue, le rapport risque/avantage de l’utilisation des vaccins antiourliens de souches Urabe et Leningrad-Zagreb pendant plusieurs années dans le cadre des programmes de vaccination systématique des pays en développement a été jugé acceptable. Toutefois, si l’on prévoit d’utiliser les souches de vaccin associées à un risque accru de méningite à liquide clair lors de campagnes de vaccination de masse, il faut appliquer de bonnes stratégies de communication au sujet des risques et de prise en charge des cas afin de réagir à l’éventuelle notification de groupes de cas de méningite à liquide clair.

Les études supplémentaires entreprises pour comparer l’innocuité de différentes souches de vaccin antiourlien doivent être conçues avec soin afin de faire la distinction entre une possible variabilité des souches et le risque par âge dans différentes populations. La standardisation des définitions de cas et l’indication du degré de gravité aideront à interpréter les résultats.

Le GACVS est satisfait des mesures prises pour créer une banque de souches de virus ourliens vaccinaux au National Institute for Biological Standards and Control, à Potters Bar (Angleterre), et exhorte à accélérer les travaux sur les déterminants biologiques du risque que présentent les différentes souches. Le comité demande à être informé de toute nouvelle donnée sur la sécurité des vaccins antiourliens afin de pouvoir mieux évaluer le risque de méningite à liquide clair ou d’autres affections associées à certaines souches.

Sécurité du BCG chez les enfants VIH-positifs

Le comité a examiné la politique suivie concernant la vaccination par le bacille de Calmette-Guérin (BCG) des enfants VIH-positifs à la lumière des dernières données. D’après les études rétrospectives menées en Afrique du Sud et en Argentine, le risque de bécégite généralisée est nettement plus important chez les enfants porteurs du VIH vaccinés à la naissance et qui développent le SIDA ultérieurement. Le risque associé à la vaccination des enfants VIH-positifs pourrait être plus important que ses avantages – la prévention de la tuberculose grave – , surtout qu’on ignore la protection que le BCG confère aux enfants VIH-positifs contre la tuberculose.

A l’heure actuelle, l’OMS recommande d’administrer une dose unique de BCG à tous les nourrissons dans les zones où la tuberculose est très endémique ainsi qu’aux nourrissons et aux enfants particulièrement exposés à la tuberculose dans les pays de faible endémie. Le BCG est contre-indiqué chez les personnes immunodéprimées et l’OMS ne recommande pas d’administrer le BCG aux enfants atteints d’une infection à VIH symptomatique.

Le GACVS a conclu d’après les derniers résultats que le risque de bécégite généralisée est élevé chez les enfants VIH-infectés et que, par conséquent, il ne faut pas administrer le BCG aux enfants dont l’infection par le VIH est connue.

Le comité reconnaît qu’il est difficile de savoir si les enfants sont porteurs du VIH à la naissance quand les services de diagnostic et de traitement destinés aux mères et aux nourrissons sont limités. En pareil cas, il faut continuer d’administrer le BCG à la naissance à tous les enfants indépendamment de leur exposition au VIH, car la tuberculose est fortement endémique dans les populations où le VIH est très répandu. Il est recommandé de suivre attentivement les enfants dont on sait que la mère est VIH-infectée et qui ont reçu le BCG à la naissance afin de déceler et de soigner sans retard toute complication liée au BCG. Dans les endroits où les services de soins aux VIH-infectés sont suffisamment développés pour qu’on puisse savoir de bonne heure quels sont les enfants contaminés et leur administrer au plus tôt un traitement antirétroviral, on envisagera de retarder la vaccination par le BCG des enfants dont on sait que la mère est VIH-infectée jusqu’à ce qu’on ait confirmation qu’ils sont VIH-négatifs.

Le point sur le Menactra® et le syndrome de Guillain-Barré

Les dernières informations sur les cas de syndrome de Guillain-Barré signalés aux Etats-Unis après l’administration du vaccin antiméningococcique conjugué tétravalent (Menactra®)6 ont été communiquées. En septembre 2006, 17 cas au total survenus dans les 6 semaines qui ont suivi la vaccination avaient été signalés au Vaccine Adverse Event Reporting System des Etats-Unis. L’analyse des données semble indiquer une légère augmentation du risque (1,25 cas pour 1 million de doses distribuées; intervalle de confiance 95%: 0,058-5,993) de syndrome de Guillain-Barré après la vaccination par le Menactra®, mais ces résultats sont à considérer avec prudence étant donné les limites du système de notification et l’incertitude quant aux taux d’incidence du syndrome de Guillain-Barré en temps normal.

Vaccins contre la grippe pandémique

Le comité s’est penché sur les projets de surveillance mondiale de la sécurité du vaccin contre la grippe pandémique. Il a souligné qu’il importait de mettre en place un réseau solide de correspondants pour échanger des informations et expérimenter le système lors de la vaccination contre la grippe saisonnière. Le réseau doit permettre aux Etats Membres d’accéder rapidement aux informations sur la sécurité des vaccins contre la grippe pandémique et la grippe saisonnière, donner accès à des sources d’information qui apporteront une réponse aux questions urgentes, amorcer et coordonner le processus de réponse. On est en train de créer une plateforme sur le Web pour faciliter la collecte d’informations et leur diffusion aux parties intéressées dans les Etats Membres. La mise en place de ce réseau doit être planifiée avec soin en tenant compte des difficultés que risque d’entraîner la pandémie.

Compte tenu de l’intérêt que plusieurs systèmes mondiaux de surveillance des maladies transmissibles, des médicaments ou des vaccins peuvent présenter à certains égards pour contrôler la sécurité des vaccins contre la grippe pandémique, le réseau mondial de surveillance post-commercialisation est chargé de coordonner les ressources et s’occupe des domaines insuffisamment couverts. Bien que consacré aux vaccins contre la grippe pandémique, le système utilisera au départ les indications indirectement données par la surveillance de la sécurité des vaccins contre la grippe saisonnière. Le GACVS chargera un sous-groupe de travail d’œuvrer en ce sens dans le cadre d’une série de réunions de travail organisées par l’OMS sur la planification réglementaire préalable à l’utilisation des vaccins contre la grippe pandémique.

Sécurité de la vaccination contre l’encéphalite japonaise en Inde

Le GACVS a examiné le rapport d’un panel d’experts indiens sur les manifestations indésirables graves signalées après l’administration du vaccin vivant atténué SA 14-14-2 contre l’encéphalite japonaise dans le cadre de campagnes de vaccination menées dans 4 états indiens pendant l’été 2006. Plus de 9,3 millions d’enfants de 1 à 15 ans ont été vaccinés au cours de ces campagnes. Au total, 65 manifestations graves ont été signalées, dont 22 mortelles. La plupart des manifestations graves ont été jugées sans lien avec le vaccin. Au total, 2 groupes de syndromes encéphalitiques ont été recensés après la vaccination, dont l’un était probablement composé de cas d’encéphalite japonaise naturelle et un autre classé dans la catégorie du syndrome d’encéphalopathie aiguë d’étiologie inconnue. Les autres étiologies possibles n’ont pas été étudiées de manière approfondie.

Le comité a estimé que le nombre total de manifestations graves signalées paraissait faible pour la population considérée et que, vu le type de regroupement des cas d’encéphalopathie et d’encéphalite, il était peu probable qu’elles soient liées au vaccin. Il serait toutefois utile de mieux définir les cas de manifestations indésirables graves en s’aidant des classifications standard comme les définitions de la Brighton Collaboration, et d’enquêter plus activement sur les cas. Le GACVS a recommandé de renforcer les activités de surveillance des MAPI et d’investigation lors des prochaines campagnes de vaccination.

Sécurité du vaccin antipneumococcique conjugué

A la demande du SAGE, le comité a étudié la sécurité des vaccins antipneumococciques conjugués. Les résultats d’une analyse complète de toutes les données disponibles ont été présentés. Les données de 62 études, au nombre desquelles des essais contrôlés randomisés et des études de pharmacovigilance, ont été analysées. Certaines études révèlent des signes faibles et irréguliers d’augmentation des affections réactionnelles des voies respiratoires, mais ces effets apparents ne sont pas systématiquement observés.

Les données concernant la sécurité du vaccin antipneumococcique conjugué heptavalent et d’autres vaccins antipneumococciques conjugués sont rassurantes. Aucun problème d’innocuité important n’a été décelé depuis l’homologation du vaccin heptavalent en 2000 et son utilisation généralisée aux Etats-Unis, et plus récemment, au Canada et dans certains pays d’Europe. De nombreux éléments incitent à penser qu’une fois adoptés dans les pays en développement, les vaccins antipneumococciques conjugués auront un impact considérable sur l’infection à pneumocoques et la mortalité infantile en général. Néanmoins, comme pour l’adoption de n’importe quel nouveau vaccin, il importera d’exercer une surveillance au cas où surviendraient des effets rares et inattendus.

Mode de fonctionnement du Comité et renseignements complémentaires

En plus des articles publiés dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire, un exposé du domaine couvert par les travaux du comité et de son mode de fonctionnement, les recommandations qu’il a faites ainsi que les décisions et dispositions qu’il a prises jusqu’à présent ont été publiés dans l’American Journal of Public Health.7 On trouvera plus d’informations sur les questions abordées dans cet article ainsi que le mandat du comité sur son site Web: http://www.who.int/vaccine_safety/fr/index.html. Le comité est convenu d’examiner à nouveau la question de la sécurité de la formulation des vaccins et de faire le point sur l’innocuité des vaccins antipapillomavirus humain et antirotavirus à sa prochaine réunion, en juin 2007.

  • Voir No. 41, 1999, pp.337-338
  • Le GACVS a invité d’autres experts à présenter des données et à participer aux discussions relatives à la sécurité des souches de vaccin antiourlien, la sécurité du vaccin contre l’encéphalite japonaise en Inde, la vaccination des adolescents et des jeunes adultes, y compris les problèmes postvaccinaux et les études d’innocuité, et un bilan de la sécurité du vaccin antipneumococcique conjugué.
  • Voir No. 28, 2005, pp. 242–247.
  • Voir No. 28, 2006, pp. 273–278.
  • Voir No. 32, 2003, pp 282–284.
  • Voir No. 2, 2006, pp. 15–18.
  • A global perspective on vaccine safety and public health: the Global Advisory Committee on Vaccine Safety. American Journal of Public Health, 2004, 94:1926-1931.