Глобальная инициатива по безопасности вакцин

Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин, 12-13 декабря 2007 г.

Публикуется в "Еженедельной эпидемиологической сводке" за 25 января 2008 г.

Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (ГККБВ) является созданным ВОЗ комитетом экспертов по клиническим и научным вопросам, который занимается проведением независимого научного анализа проблем безопасности вакцин, потенциально имеющих глобальное значение1. Семнадцатое совещание ГККБВ состоялось в Женеве (Швейцария) 12-13 декабря 2007 г.2 Члены Комитета обсудили ряд общих вопросов, касающихся всех вакцин, а также конкретные аспекты, касающиеся отдельных вакцин. Обсуждения касались как давно применяемых вакцин, так и новых и разрабатываемых вакцин. В числе прочих были рассмотрены следующие вопросы.

Общие вопросы

Синдром Гийена-Барре и вакцинация

Синдром Гийена-Барре (СГБ) – это достаточно редко регистрируемая (1-2 случая на 100 000 человек ежегодно) острая периферическая невропатия, в большинстве случаев которой не удается установить причину возникновения этого состояния. При этом данная патология может развиваться после ряда инфекционных заболеваний, из которых наиболее распространенной является инфекция, вызываемая Campylobacter jejuni (1 случай СГБ на 3000 случаев инфекции), вероятно, как результат аутоиммунного ответа. Иногда СГБ наблюдался в виде временного проявления в связи с вакцинацией; эта связь рассматривалась как причинно-следственная в случаях после введения свиной противогриппозной вакцины (относительный риск: 9,5 на 1 миллион введенных доз), а также после введения вакцин против бешенства, изготовленных на мозговых клетках кролика и клетках других нервных тканей. Антитела к собственным ганглиозидам были выявлены при одной из форм СГБ (острой моторной аксональной невропатии – AMAN), которая распространена в ряде стран Азии и Латинской Америки. Хотя выработка этих антител может индуцироваться C.jejuni, иммунологический патогенез наиболее распространенной в США и Европе формы СГБ (острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия – AIDP) до сих пор остается невыясненным, и в этом процессе могут быть задействованы Т-клетки или антитела к антигенам, которые до настоящего момента еще не выявлены.

Поступали сообщения о случаях СГБ, имеющих временную связь с другими вакцинами, включая вакцины против сезонного гриппа, столбняка, менингококковые конъюгированные вакцины и вакцины против дифтерии-столбняка-коклюша (АКДС). Имеются разноречивые данные о связи противогриппозных вакцин, отличных от свиной противогриппозной вакцины, с СГБ. На настоящий момент причинно-следственная связь между СГБ и вакцинацией не установлена, за исключением случаев применения свиной противогриппозной вакцины и антирабических вакцин, изготовленных на основе клеток нервных тканей.

ГККБВ считает, что наиболее успешное изучение возможной причинно-следственной связи может быть проведено в рамках крупномасштабных исследований заболеваемости СГБ до и после проведения программы иммунизации. Потребуются тщательная проверка и документирование всех случаев для обеспечения, насколько возможно, точной диагностики и для определения формы СГБ (в основном – AIDP или AMAN). Более глубокое понимание патогенеза всех форм СГБ поможет в расследованиях возможных связей между СГБ и иммунизацией. В этом контексте забор проб сыворотки в случаях СГБ поможет в идентификации различных форм этого заболевания и в понимании их возможной связи с вакцинами.

Такие исследования особенно помогли бы при расследовании неврологических поствакцинальных побочных проявлений (ППП), которые наблюдаются в связи с применением вакцин при пандемии гриппа или в допандемический период.

Безопасность иммунизации для лиц с нарушенным иммунитетом

Риски, связанные с вакцинацией лиц с нарушенным иммунитетом, охватывают широкий спектр ситуаций, связанных с типом иммунологических нарушений и применением конкретных вакцин. Эффективность вакцин может снижаться при вакцинации лиц с ослабленным иммунитетом, у которых также может повышаться риск ППП. Обзор ряда исследований по использованию вакцин среди лиц с нарушенным иммунитетом показал, что уровень доказательности имеюшихся данных по определению эффективности и безопасности вакцин существенно варьирует в зависимости от конкретной ситуации.

Осознавая значимость предоставления полных и обоснованных рекомендаций по каждой ситуации, ГККБВ провел углубленный анализ имеющихся данных и поручил рабочей группе изучить этот вопрос. Предлагается вопрос о безопасности вакцин для лиц, живущих с ВИЧ/СПИД, сделать наиболее приоритетным для глубокого изучения. Приоритетное внимание также будет уделяться живым аттенуированным вакцинам, в частности, против кори, желтой лихорадки и ротавирусной инфекции. Вакцина Кальметта-Герена (БЦЖ) рассматривалась в рамках предыдущего совещания ГККБВ3. Также будет рассматриваться вопрос о потенциальном воздействии каждой вакцины на развитие самой ВИЧ-инфекции у лиц, живущих с ВИЧ/СПИД. Планируется отдельное рассмотрение вопроса о безопасности вакцин для тех, кто проходит антиретровирусную терапию, и для тех, кто не получал лечение по поводу ВИЧ-инфекции.

В отношении рассматриваемой вакцины будут оцениваться уровень доказательности имеющихся данных, важность выявленного риска для общественного здравоохранения, а также необходимость дальнейших исследований. Будет проводиться систематический обзор вакцин, в отношении которых проведено достаточное количество исследований. Для иных ситуаций будут разработаны рекомендации в отношении вопросов, нуждающихся в дальнейших исследованиях, для того чтобы оценить безопасность отдельных вакцин в особых обстоятельствах, которые могли не указываться в ходе проведения клинических этапов разработки вакцин. Эта рабочая группа экспертов представит всем членам Комитета схему для разработки рекомендаций и подробный план работы по трем вакцинам, выбранным в качестве приоритетных.

Вопросы, связанные с отдельными вакцинами

Безопасность вакцин против желтой лихорадки

В провинции Ика (Перу) после землетрясения в сентябре 2007 г. Проводилась кампания по вакцинации против желтой лихорадки. Среди примерно 40 000 лиц, привитых одной конкретной серией вакцины против желтой лихорадки, были зарегистрированы четыре случая вакциноассоциированной висцеротропной патологии, которые закончились летальным исходом. Вследствие этого национальные органы власти приостановили проведение кампании. Показатель частоты вакциноассоциированной висцеротропной патологии составлял приблизительно 10 случаев на 100 000 введенных доз этой серии вакцины, против ожидаемого показателя, равного приблизительно 0,3 случаям на 100 000 доз, как показал предыдущий опыт применения вакцин против желтой лихорадки. Проводимое в настоящее время расследование включает клиническую и лабораторную оценки случаев, эпидемиологическую оценку ППП и оценку производства вакцины на предприятии производителя. В рамках расследования следует провести тестирование образцов оставшейся этой серии вакцины в Перу и уточнить ситуацию с ППП, связанными с применением этой серии вакцины в других местах. После завершения расследования рекомендуется провести экспертное более широкое рассмотрение всех серьезных ППП, которые могут проявляться после вакцинации против желтой лихорадки.

Вакцинация против гепатита В и ревматоидный артрит

ГККБВ рассмотрел возможную связь между вакцинацией против гепатита В (ГепВ) и ревматоидным артритом (РА). В качестве подготовки к предыдущему обсуждению этого вопроса в июне 2006 г. Комитет поручил провести тщательный обзор литературы. На данном совещании проведен анализ более современной информации, в особенности касающейся вопросов генетики.

Среди литературных данных о связи между вакцинацией против ГепВ и РА в основном встречаются сообщения об отдельных случаях, группах случаев и нескольких исследованиях, проведенных методом «случай – контроль». Опубликованных исследований ограниченное количество, и провести их интерпретацию представляется затруднительным в связи с различиями в методологиях и контроле за сопутствующими факторами. В одном проведенном высококачественном исследовании методом «случай – контроль» не было обнаружено статистически значимой связи, но «мощность» этого исследования была ограниченной, а интервалы достоверности были велики. Однако, так как только малая доля пациентов была привита против ГепВ, влияние вакцинации на заболеваемость РА крайне незначительное, если таковое и имеется. ГККБВ также рассмотрел предварительные результаты крупного исследования, проведенного в июне 2006 г. В рамках проекта Vaccine Safety DataLink (VSD) в США. Результаты этого исследования анализировались различными методами, но ни один не выявил значимой связи между вакцинацией против ГепВ и РА.

Было высказано предположение о том, что данные о каком-либо повышенном общем риске после вакцинации против ГепВ получены не были, так как побочное воздействие вакцинации может затрагивать только небольшую группу населения, которая, вследствие определенных генетических особенностей, подвержена повышенному риску развития РА. ГККБВ рассмотрел предварительные результаты генетических исследований, проведенных в рамках VSD методом «случай – контроль». В этих исследованиях проводили классификацию случаев и контроля по статусу их маркера HLA DRB1*04. Этот маркер был выбран, в основном, из-за того, что он описывается в качестве одного из биомаркеров, определяющих генетическую предрасположенность к развитию РА.

Комитету был представлен предварительный анализ взаимосвязи между вакцинацией против ГепВ и статусом HLA с точки зрения развития РА. Постановка такого вопроса имеет под собой основание, если побочный эффект ограничен или регистрируется, в основном, в какой-то конкретной генетически детерминированной подгруппе лиц. Преимущества такого исследования заключаются в том, что анализ можно проводить, используя только случаи РА. Они сопоставляются в генетически детерминированных группах, которые не различаются по вероятности контакте с ГепВ. При этом сопутствующие факторы не являются серьезной проблемой.

Имеются различные подтипы HLA DRB1*04, из которых 9 наблюдались в этом исследовании; анализы проводились только по двум подтипам.

Анализировалась информация о вакцинации против ГепВ за 90, 180 и 365 дней до появления симптомов РА. Среди пациентов исследуемых генетических подгрупп не было выявлено статистически достоверных данных, говорящих о повышенном риске, и точечные оценки были меньше, чем единица. Однако повышенный риск в этой подгруппе исключить нельзя из-за низкой «мощности» исследования, учитывая малое число лиц, ранее получивших прививку. Это неизбежное ограничение, но оно также делает очевидным, что вакцинация против ГепВ может оказывать очень малое влияние на заболеваемость РА. Кроме того, до сих пор не известно, является ли HLA DRB1*04 наилучшим генетическим маркером повышенного риска развития ревматоидного артрита.

На основании обзора ограниченных данных, имеющихся на данный момент, ГККБВ заключил, что нет убедительных данных, доказывающих связь между вакцинацией против ГепВ и РА. Комитет будет рассматривать этот вопрос и в дальнейшем, если появятся новые данные.

Безопасность живой вакцины SA 14-14-2 против японского энцефалита

ГККБВ рассмотрел обновленный отчет о частоте и тяжести ППП, зарегистрированных в связи с применением живой вакцины против японского энцефалита (ЯЭ) в Республике Корея, где она появилась в 2002 г., но использовалась только в частном секторе. Рекомендованный календарь прививок состоит из введения 2 доз вакцины с интервалом 12 месяцев детям в возрасте 1-2 лет с бустерной дозой в возрасте 6 лет. В рамках национальной программы иммунизации применяется инактивированная вакцина против ЯЭ, изготовленная на клетках мозга мышей. Так как частный сектор не участвует в эпиднадзоре за ППП, нет данных о безопасности более 1,7 миллионов доз живой вакцины против ЯЭ, использованных с 2002 г. Государственные требования для внедрения новых препаратов предусматривают детальное расследование побочных проявлений в группе из 600 человек. Среди 673 детей, за которыми велось наблюдение после введения одной дозы живой вакцины против ЯЭ, у 163 детей зарегистрированы 318 эпизодов побочных проявлений. Большинство из ППП были относительно легкими, не затрагивали нервную систему и не отличались от обычных заболеваний детского возраста. Анализ безопасности живой вакцины против ЯЭ будет завершен в 2008 г.

ГККБВ также проанализировал результаты исследования одновременного введения коревой вакцины (КВ) и живой вакцины против ЯЭ, которое проводилось на Филиппинах. Три группы из 223-228 детей грудного возраста (9-11 месяцев) получили вакцину против ЯЭ и через месяц – КВ; или КВ и через месяц – вакцину против ЯЭ; или обе вакцины вводились одновременно. Целью исследования было определение отсутствия снижения иммунного ответа на КВ при ее одновременное введении с другой вакциной. Через месяц после прививки, несмотря на высокую защищенность, подтвержденную серологическими методами во всех трех группах, в группе, где вакцины вводились одновременно, доля младенцев, у которых сформировался иммунитет после вакцинации КВ (96%), была немного ниже, чем в группе, получившей только коревую вакцину (100%); [разница = -4%, 95% ДИ, -1, -6]. Кроме того, титры антител были значительно ниже в группе, привитой обеими вакцинами одновременно, по сравнению с группой, получившей только КВ.

Эти результаты указывают на некоторое влияние живой вакцины против ЯЭ на выработку иммунного ответа на вакцинацию КВ. Среди детей, сероконверсия у которых наблюдалась к концу 1 месяца после вакцинации, средний геометрический показатель титров антител через 1 год был одинаковый в обеих группах, что позволяет предположить только временную интерференцию и заключить, что одновременное применение живой вакцины против ЯЭ и КВ является приемлемым.

На основании ранее проведенных оценок и информации о вышеупомянутых исследованиях ГККБВ заключил, что профиль краткосрочной безопасности живой вакцины против ЯЭ является удовлетворительным, и вакцину можно без опасений вводить одновременно с коревой вакциной, начиная с возраста 9 месяцев. Необходимо проведение дополнительных исследований для подтверждения того, что редко встречающиеся побочные проявления (особенно неврологического характера) отсутствуют. Так как живая вакцина против ЯЭ в настоящее время применяется в кампаниях по наверстывающей иммунизации для многих миллионов детей в странах Азии, следует использовать эту возможность для изучения, насколько профиль безопасности вакцины остается неизменным и при изучении больших групп населения. Следует поддерживать дальнейшие исследования для проверки, остается ли эффективность вакцинации против кори неизменной.

Безопасность менингококковых вакцин В

В ГККБВ поступили данные, касающиеся безопасности менингококковых вакцин В, изготовленных на основе внешних мембранных везикул, и описывающие их применение на Кубе, во Франции, Новой Зеландии и Норвегии. Члены ГККБВ особо отметили очень тщательно разработанную программу мониторинга безопасности вакцины в Новой Зеландии, осуществляемую с июля 2004 г. До настоящего времени, для выявления возможных серьезных ППП после вакцинации примерно 1 миллиона человек в возрасте <20 лет, включая 200 000 привитых, мониторинг которых осуществлялся с помощью регистров поступлений в больницы. Различные методы эпиднадзора, применяемые для выявления потенциально серьезных ППП, не обнаружили каких-либо свидетельств таких проявлений, связанных с вакцинацией.

Комитет также провел оценку данных по безопасности вакцины, полученных по результатам исследований в Норвегии, где эта вакцина была разработана. Несмотря на то, что вакцина никогда не применялась в Норвегии для плановой вакцинации вследствие снижения эпидемии менингококковой инфекции, эта вакцина активно применялась в рамках ее испытаний среди подростков и молодежи. В некоторых возрастных группах было привито до 40% населения. Несмотря на сообщения СМИ о возможном повышении риска развития миалгического энцефаломиелита (МЭ), также называемого «синдромом хронической усталости», эти испытания не выявили каких-либо специфических причин для беспокойства в отношении серьезных ППП. Комитет отметил, что в Норвегии исследование МЭ проводилось методом «случай – контроль», в котором участвовали 273 пациента с диагнозом МЭ из 2 ведущих специализированных больниц Норвегии, из которых 201 пациент родился в 1972-1977 гг. Проведение исследования было вызвано появившимися в СМИ сообщениями о возможно повышенном риске развития МЭ в случае применения вакцины против менингококкового менингита группы В. Из общей популяции методом случайной выборки было отобрано 889 контролей, из которых 389 человек приняли участие в исследовании. Около 45% лиц из исследуемой и контрольной групп были привиты менингококковой вакциной, и исследование не выявило какого-либо повышенного риска развития МЭ в связи с вакцинацией (относительный риск = 1,06, 95% ДИ, 0,67-1,66).

Вакцина, аналогичная норвежской, также использовалась во Франции в режиме 3-кратного введения для вакцинации приблизительно 2700 детей в возрасте от 12 мес. до 5 лет, проживающих в одном административном регионе (Департамент Приморской Сены), после того, как там была зарегистрирована повышенная заболеваемость менингококковым менингитом. При этом был отмечен небольшой опыт применения этой вакцины среди детей младшего возраста в рамках норвежских исследований. Родителям вакцинированных детей были высланы вопросники для уточнения наличия возможных побочных проявлений. Большой процент этих вопросников был заполнен и возвращен, и было выявлено 9 случаев серьезных побочных проявлений, в восьми из которых была диагностирована пурпура (1 случай идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), 3 случая пурпуры Шенлейна-Геноха, 4 случая фебрильной путпуры); при этом в 7 случаях симптомы появились после введения второй дозы вакцины. Все семь пациентов получили третью дозу вакцины без какого-либо неблагоприятного эффекта. Случай ИТП, в котором причинно-следственная связь с вакцинацией маловероятна, явился единственным, когда пациент не выздоровел. Оценка значимости случаев пурпуры после вакцинации затруднительна, так как данные об общей заболеваемости пурпурой среди населения отсутствовали.

Наиболее широко применяемая менингококковая вакцина В производится на Кубе. За последние 29 лет на Кубе и в других странах Латинской Америки было использовано более 55 миллионов доз вакцины. Комитету представили данные по оригинальному исследованию фазы III, в которое было включено более 100 000 человек. В рамках этого исследования в группе привитых не выявлено много серьезных ППП. Кроме того, не зарегистрировано увеличения частоты серьезных ППП при активном применении вакцины в программах иммунизации на Кубе и в других странах Латинской Америки, хотя степень чувствительности мониторинга за серьезными ППП при применении этой вакцины в этих странах остается неясной.

ГККБВ отметил, что разрабатываются несколько новых менингококковых вакцин, и, как минимум, одна из них близка к вакцине, применявшейся в Новой Зеландии. Хотя и было бы важным провести тщательные исследования безопасности этих новых вакцин, Комитет получил подтверждение отсутствия случаев серьезных ППП при применении вакцинации против менингококкового менингита группы В, что оценивалось особенно тщательно в рамках исследований в Новой Зеландии и Норвегии.

Ротавирусные вакцины и болезнь Кавасаки

ГККБВ представили самую последнюю информацию из США и Европейского Союза о возможной связи между болезнью Кавасаки (БК) и применением ротавирусных вакцин. Центры по борьбе с болезнями и их профилактике (CDC) в США дают следующее определение случаю БК: это заболевание, сопровождающееся повышением температуры в течение 5 или более дней, при наличии у пациента не менее 4 из следующих пяти клинических признаков: сыпь, лимфаденопатия шейных узлов (не менее 1,5 см в диаметре), двусторонний конъюнктивит глаз, изменения слизистой рта и периферические изменения конечностей. Если поступает пациент с заболеванием, не соответствующим приведенному выше определению случая БК, но с лихорадкой и аномалиями в коронарных артериях, то его относят к группе атипичной или неполной БК.

Вопрос о возможной связи поднимался ранее, после того как наблюдалось статистически незначимое повышение частоты БК при проведении долицензионных испытаний вакцины Rotateg (5 случаев среди привитых против 1 случая в группе контроля), и ГККБВ уже обсуждал возможность этой связи3. В июне 2007 г. Администрация по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (FDA) внесла поправки в информацию о препарате, применяемом в США, с учетом сведений о таких случаях, указав, что причинно-следственная связь с вакцинацией установлена не была.

С июня 2007 г. По 14 октября 2007 г. В США в Систему регистрации побочных реакций при применении вакцин (VAERS), в условиях системы поощрения за отчетность, поступила информация о 16 случаях БК (12 из которых были подтверждены после внимательного изучения). Характер отчетности не выявил какой-либо закономерности в отношении времени начала заболевания от момента вакцинации – интервал составлял от 0 до 54 дней после вакцинации. Несмотря на то, что этот объем поступившей информации соответствовал критериям сигнала (в связи с общей редкостью появления сообщений о БК), было принято заключение, что общий характер заболеваемости не свидетельствует о наличии причинно-следственной связи с вакцинацией. Кроме того, хотя вероятны неполнота отчетности или недовыявление случаев, показатель на одну использованную дозу был существенно ниже, чем самые оптимистические расчеты уровней общей заболеваемости. Показатель зарегистрированных случаев БК составил 1,6 на 100 000 человеко-лет, а расчетный общий уровень достигал 17 на 100 000 человеко-лет среди детей в возрасте младше 5 лет.

В рамках проекта Vaccine Safety Datalink осуществлялся активный эпиднадзор за детьми, привитыми вакциной Rotateg, в течение первого года их жизни. Предварительные результаты указывают на отсутствие подтвержденных случаев БК после введения более 125 000 доз вакцины. Запланирована дальнейшая работа по продолжению мониторинга.

В Европейском Союзе, где лицензирована и используется вакцина Rotateg, спонтанных сообщений о случаях БК не поступало; при этом 6 миллионов человек получили примерно 12 миллионов доз вакцины. В проводимых клинических испытаниях наблюдается небольшое превышение числа случаев БК в группах, привитых Rotateg, по сравнению с группами плацебо, при этом различие в показателях не имеет статистической значимости. Интервал между вакцинацией и началом БК составлял от 2 недель до 19 месяцев.

ГККБВ пришел к общему заключению, что уровень доказательности для причинно-следственной связи недостаточно высок, и причин для беспокойства нет. Рассматривался вопрос о необходимости срочного включения БК в сборник определений случаев заболеваний в рамках Брайтонского Сотрудничества (Brighton Collaboration). ГККБВ отметил, что имеется четкое определение на основе критериев Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association), и, хотя Брайтонское определение может быть полезным, его разработка не требует срочного решения. Одной из основных проблем является то, что необходимые расследования случаев проводятся нечасто, особенно в условиях нехватки ресурсов, а также то, что даже в условиях клинических испытаний описания случаев часто слишком неопределенны, чтобы поставить точный диагноз.

Характер работы Комитета и дополнительная информация

Кроме статей в Еженедельном эпидемиологическом бюллетене(Weekly Epidemiological Record), информация о целях деятельности Комитета и принимаемых решениях, рекомендациях и мероприятиях, а также характере работы Комитета публиковалась в журнале American Journal of Public Health4. Дополнительную информацию о темах, обсуждаемых в настоящей статье, а также перечень обязанностей Комитета и информацию о работе его подгрупп можно найти на веб-сайте ГККБВ http://www.who.int/vaccine_safety/en/

  • См. No.41, 1999, стр.337-338.
  • ГККБВ дополнительно пригласил экспертов для представления данных по следующим вопросам: безопасность вакцинации против желтой лихорадки и зарегистрированные кластерные случаи висцеротропной патологии в Перу; вакцинация против гепатита В и артрит; оценка безопасности живой вакцины против японского энцефалита; безопасность вакцинации для лиц с нарушенным иммунитетом; обзор по патофизиологии СГБ после вакцинации; безопасность менингококковых вакцин В и болезнь Кавасаки в связи с применением ротавирусных вакцин. В зависимости от заседания эксперты представляли Норвежский Институт общественного здоровья; Медицинский факультет Университета штата Техас; Французское агентство санитарной безопасности медицинской продукции; Институт Финлея, Куба; Отделение клинической неврологии, Королевский Колледж, Лондон; Центр исследований в области охраны здоровья, Атланта, штат Джорджия, США; Университет провинции Квалазулу-Наталь; Корейское Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов; Министерство здравоохранения Новой Зеландии; Новозеландский Центр фармаконадзора; Программу оптимальных технологий в здравоохранении; Медицинский центр Университета Женевы; Центры по борьбе с болезнями и их профилактике, США; Администрацию по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов, США и Европейское агентство по оценке лекарственных средств.
  • См. No.28/29, 2007, стр.252-259.
  • A global perspective on vaccine safety and public health: the Global Advisory Committee on Vaccine Safety (Глобальные перспективы относительно безопасности вакцин и общественного здравоохранения: Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин).American Journal of Public Health04, 94:1926–1931.