Initiative mondiale sur la sécurité des vaccins

Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale, 3-4 décembre 2009

Publié dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire du 29 janvier 2010

Le Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale (GACVS), composé de spécialistes des questions scientifiques et techniques, a été créé par l’OMS pour traiter, en toute indépendance et avec la rigueur scientifique voulue, des problèmes de sécurité vaccinale pouvant avoir une importance mondiale.1 Le GACVS a tenu sa vingt et unième réunion à Genève (Suisse) les 3 et 4 décembre 2009.2 Il a examiné l’innocuité des vaccins contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009 ainsi que le profil d’innocuité d’un vaccin antiméningococcique A conjugué qui sera déployé sous peu en Afrique subsaharienne. Le Comité s’est également penché sur l’utilisation du BCG (bacille de Calmette et Guérin) dans les zones à forte prévalence de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et a examiné les progrès de la surveillance mondiale des manifestations postvaccinales indésirables (MAPI).

Innocuité des vaccins contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009

Depuis son apparition en mars 2009, le virus grippal A (H1N1) 2009 a entraîné une morbidité et une mortalité importantes. Par exemple, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estiment qu’aux États-Unis il y a eu près de 100 000 hospitalisations et 4000 décès dus au virus pandémique entre avril et le 17 octobre 2009. En réponse à la pandémie, >30 vaccins contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009 ont été mis au point et homologués. Depuis septembre 2009, >50 pays ont mis en œuvre des programmes de vaccination ciblant des populations diverses. Il s’agissait notamment des personnels de santé, des enfants, des femmes enceintes et des personnes souffrant de certaines affections – maladie pulmonaire chronique, diabète et cardiopathie – ainsi que des personnes immunodéprimées.3,4

Entre le 21 septembre et le 2 décembre 2009, des dizaines de millions de doses de vaccin contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009 ont été administrées, ce qui a été le point de départ de ce premier examen de l’innocuité par le GACVS. Cet examen repose principalement sur les données de la surveillance passive.5 Avec la coordination de l’OMS, on assiste à un échange permanent et sans précédent de données relatives à l’innocuité entre les autorités de réglementation et de santé publique de nombreux pays.

Les vaccins contre la grippe pandémique comprennent des vaccins vivants atténués, des vaccins inactivés sans adjuvant (sous-unité, à virion fragmenté ou entier) et des vaccins inactivés avec adjuvant (sous-unité ou à virion fragmenté). Au moment de l’examen par le GACVS, il a été estimé que près de 150 millions de doses avaient été distribuées dans de nombreux pays. Il s’agissait pour environ 30% de vaccins avec adjuvant. Aucun problème inattendu d’innocuité n’a été recensé pour aucun des vaccins contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009. L’étiquetage des produits pour chaque vaccin renferme un résumé des effets secondaires prévisibles.6

Dans le cadre des campagnes de vaccination en cours, on a signalé dans de nombreux pays des décès associés dans le temps à la vaccination. Compte tenu du grand nombre de personnes vaccinées, on s’attend à ce que des décès non liés à la vaccination puissent être associés dans le temps à la vaccination.7 L’enquête menée sur les décès signalés après la vaccination a permis de déterminer que la cause du décès n’était pas liée à la vaccination dans pratiquement tous les cas. Il y a eu quelques rapports faisant état de décès associés à une réaction anaphylactique à la vaccination.

Des réactions d’hypersensibilité immédiate ont été signalées à la suite de l’injection de tous les types de vaccins contre la grippe pandémique (H1N1) 2009; elles se manifestent par de l’urticaire, un angiœdème et une anaphylaxie et montrent toute la gamme de réactions bénignes à graves. Le taux de notification général de l’anaphylaxie est compris entre 0,1 et 1,0 pour 100 000 doses distribuées. L’anaphylaxie est un effet indésirable connu, potentiellement mortel, de tous les vaccins et est un événement très rare. Néanmoins, les agents chargés de la vaccination doivent être préparés à reconnaître et à traiter convenablement ces réactions.8

Bien que certains cas de syndrome de Guillain-Barré aient été notifiés après l’administration du vaccin contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009, les données disponibles à ce jour sont rassurantes, aucune augmentation du taux au-delà de ce à quoi on peut s’attendre n’ayant été observée, par rapport au taux de base. Une surveillance active du syndrome de Guillain-Barré a été instituée dans plusieurs pays et devrait fournir des informations supplémentaires au premier trimestre 2010.

L’utilisation de vaccins avec adjuvant chez des patients présentant des troubles de l’immunité à une immunodéficience, à des maladies auto-immunes ou à des transplantations a suscité certaines préoccupations. À ce jour, la surveillance postcommercialisation n’a pas révélé de données établissant une causalité entre ces affections et des problèmes d’innocuité chez ces patients. Les infections virales comme la grippe peuvent entraîner des complications graves chez les patients immunodéprimés. C’est pourquoi l’avantage que présentent les vaccins contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009, avec ou sans adjuvant, l’emporte de loin sur les risques potentiels chez ces patients.

Des erreurs programmatiques ont également été signalées, notamment l’administration par erreur d’autres médicaments à la place du vaccin, ou des erreurs lors du mélange de l’adjuvant et de la fraction antigénique qui n’a pas été réalisé dans les conditions requises pour certains vaccins. Les programmes de vaccination devraient prendre les mesures voulues pour éviter de telles erreurs. En résumé, le GACVS a conclu ce qui suit:

  • Dix semaines après le début de la campagne de vaccination mondiale contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009, le GACVS a examiné l’innocuité des vaccins utilisés. À ce jour, les données sont rassurantes.
  • La plupart des manifestations indésirables signalées après la vaccination n’ont pas été graves. À ce jour, aucune préoccupation inhabituelle relative à l’innocuité n’a été signalée.
  • Les mécanismes de notification ont été renforcés. La surveillance constante de l’innocuité des vaccins (pharmacovigilance) est essentielle, et notamment l’échange régulier d’informations entre les autorités nationales ou les autorités sanitaires et l’OMS. La plupart des informations ayant trait à l’innocuité à ce jour proviennent de la surveillance passive. Les données provenant de la surveillance active seront évaluées dès qu’elles seront disponibles.3

Examen du profil d’innocuité d’un vaccin antiméningococcique A conjugué à partir d’essais cliniques

Le Comité a ensuite eu une présentation succincte des données relatives à l’innocuité clinique du vaccin MenAfriVacTM et du plan de gestion des risques. Il s’agit d’un vaccin antiméningococcique A conjugué lyophilisé mis au point par le Projet vaccin méningite. Chaque dose de 0,5 ml de vaccin contient: 10 µg de PsA, 10 33 µg de conjugué, 0,3 µg d’Al3+ (adjuvant: phosphate d’aluminium) et 0,01% de thiomersal. Quatre essais cliniques ont évalué la réactogénicité et l’innocuité du MenAfriVacTM, et 2 autres essais sont en cours. L’étude de phase I a été conduite chez des sujets âgés de 18 à 34 ans en Inde; les études de phases II et II/III, destinées à évaluer l’innocuité et l’immunogénicité du vaccin, ont été effectuées chez des volontaires âgés de 1 à 29 ans en Afrique et en Inde. À ce jour, un total de 1126 sujets ont été suivis afin d’évaluer l’innocuité et l’immunogénicité du vaccin MenAfriVacTM.

Les manifestations postvaccinales indésirables ont été suivies chez les sujets faisant l’objet de ces essais pendant au moins 1 mois après la vaccination, les manifestations graves l’étant pendant au moins 1 an après la vaccination. Le vaccin MenAfriVacTM n’a pas entraîné de réaction indésirable au-delà de 4 jours après la vaccination; les manifestations indésirables observées étaient comparables pour le groupe d’étude et le groupe témoin, à l’exception d’une douleur au point d’injection, plus courante (13%) dans le groupe vacciné par MenAfriVacTM. Aucun problème particulier d’innocuité n’a été recensé dans aucune des classes d’âge évaluées. Aucune des 137 manifestations indésirables graves (y compris 14 décès) signalées dans les études vaccinales n’a pu être reliée aux vaccins étudiés.

Le Comité a insisté sur les questions qui restaient à traiter concernant l’utilisation du vaccin, à savoir la nécessité de doses de rappel, leur effet sur le portage, les interactions avec les vaccins du PEV si le vaccin est administré à des nourrissons et la possibilité de remplacement du sérotype. On ne possède pas de données sur les effets du vaccin dans des groupes particuliers tels que les personnes infectées par le VIH ou souffrant de malnutrition sévère.

Le Comité a également examiné le profil d’innocuité d’autres vaccins antiméningococciques conjugués. Les données antérieures et postérieures à l’autorisation de mise sur le marché des vaccins antiméningococciques conjugués n’ont pas fait apparaître de différence marquée entre les vaccins et rares ont été les manifestations indésirables graves signalées. Sur la base des signaux possibles d’innocuité recensés pour d’autres vaccins antiméningococciques conjugués, la pharmacovigilance exercée sur le vaccin antiméningococcique A conjugué devrait prêter une attention plus particulière aux réactions anaphylactiques, aux réactions cutanées graves, au syndrome néphrotique, aux symptômes évoquant une méningite, à la myocardite et au syndrome de Guillain-Barré. Ces autres vaccins se distinguaient du MenAfriVacTM pour ce qui est des excipients qu’ils renfermaient, en particulier le phosphate d’aluminium et le thiomersal. La mise en œuvre d’une pharmacovigilance précoce, assortie d’un programme de gestion des risques comportant une évaluation de l’innocuité au cours du déploiement progressif de ce nouveau vaccin, devrait donc être un élément essentiel des plans d’introduction.

Le Comité a conclu que les données disponibles pour le vaccin MenAfriVacTM ne faisaient apparaître aucune cause de préoccupation particulière. Toutefois, de nouvelles études, en particulier sur la surveillance postcommercialisation, seront nécessaires pour mieux évaluer le profil d’innocuité du vaccin.

Utilisation du BCG chez les nourrissons infectés par le VIH

Des données supplémentaires provenant d’études menées en Afrique du Sud et en Argentine confirment le risque important de BCGite disséminée chez les nourrissons VIH-positifs, avec des taux proches de 1%. D’autres études ont montré que l’infection à VIH altère gravement les réponses en lymphocytes T spécifiques du BCG pendant la première année de la vie. Ainsi, le BCG ne confère peut-être qu’une faible protection, voire aucune protection contre la tuberculose chez les nourrissons infectés par le VIH. Compte tenu du risque important de BCGite disséminée, ces données ne font que conforter la recommandation de l’OMS de ne pas administrer le BCG aux enfants dont on sait qu’ils sont infectés par le VIH. D’autres données laissent à penser que le traitement antirétroviral hautement actif (TAHA) permet peut-être de réduire le taux de BCGite disséminée et que cet effet positif pourrait être plus important que ne l’est l’augmentation de la fréquence du syndrome inflammatoire de restauration immunitaire observée chez les enfants infectés par le VIH et vaccinés par le BCG qui reçoivent un TAHA.

Les nouvelles données ne fournissent pas d’arguments en faveur d’une modification de la politique actuelle recommandée par l’OMS,9 qui est également confortée par les récentes déclarations de l’Union internationale contre la Tuberculose et les Maladies respiratoires, et du sous-groupe Tuberculose de l’enfant du groupe de travail de l’OMS sur l’extension de DOTS.10 Il a été pris note des difficultés opérationnelles de la mise en œuvre des recommandations de l’OMS, en particulier de la vaccination retardée11 qui pourrait n’être applicable que dans les situations: où il existe de bons systèmes de surveillance de la tuberculose et du VIH chez les femmes enceintes et les nourrissons; où les stratégies de prévention de la transmission mère-enfant du VIH fonctionnent de manière optimale et sont étroitement liées à des programmes du PEV efficaces, assortis d’un bon suivi de tous les nourrissons; et dans les situations où la couverture par le TAHA des mères et des enfants est élevée.

La BCGite disséminée a principalement été signalée en Argentine et en Afrique du Sud, pays qui utilisent les souches Pasteur et danoise, respectivement. Les pays dotés de bons systèmes de notification du VIH et de la tuberculose, comme le Brésil et la Thaïlande, n’ont pas signalé autant de cas de BCGite disséminée que les deux pays précédents. Ils utilisent des BCG moins réactogènes (vaccins Japanese et Moreau) et il conviendrait d’étudier de manière plus approfondie si la souche utilisée est importante dans la genèse de la BCGite disséminée chez les enfants infectés par le VIH.

Renforcement de la surveillance mondiale des manifestations postvaccinales indésirables

Les recommandations de la consultation OMS de 2006 sur la surveillance mondiale des MAPI ont souligné la nécessité de renforcer la pharmacovigilance s’agissant des vaccins dans le cadre du Programme OMS de pharmacovigilance internationale pour ce qui concerne la qualité des données de notification des MAPI, la transmission de ces données par les pays, leur traitement et leur analyse, notamment la détection et l’action précoces.

Le domaine d’action essentiel du sous-groupe chargé de la surveillance des MAPI était déjà d’étudier les types de méthodes les mieux adaptées pour détecter les signaux d’alerte relatifs à l’innocuité des vaccins. Pour faciliter cette démarche, le centre de surveillance d’Uppsala (UMC) – centre collaborateur de l’OMS pour la pharmacovigilance internationale – a donné accès à la totalité de sa base de données. Des analyses préliminaires ont été effectuées au moyen des données sur les seuls vaccins et des données portant à la fois sur les médicaments et les vaccins, en stratifiant les analyses par âge. Le GACVS a passé en revue les analyses préliminaires et s’est dit encouragé par les possibilités d’utilisation de ce système pour la détection de signaux. Des travaux plus approfondis en matière de méthodologie s’imposent et ils seront à nouveau passés en revue par le GACVS en 2010.

La multiplication au cours de ces 10 dernières années des produits vaccinaux qui ne sont pas toujours clairement identifiés dans les notifications de MAPI, a rendu l’interprétation de ces notifications de plus en plus complexe. De plus, il convient d’inclure des constituants autres qu’antigéniques dans les évaluations de l’innocuité des vaccins. La nomenclature actuelle des vaccins et les systèmes de classification classiques ne permettent pas de suffisamment différencier les produits vaccinaux. C’est pourquoi le GACVS a recommandé d’élaborer en priorité un dictionnaire des vaccins qui permettrait de distinguer les diverses formulations des vaccins des différents fabricants. L’UMC et l’OMS proposent d’inclure dans la base de données des caractéristiques supplémentaires des vaccins, y compris la méthode de production d’antigènes et la souche, la quantité par dose, la protéine porteuse, les adjuvants, les constituants non antigéniques, l’abréviation générique et le détenteur de l’autorisation de mise sur le marché. Les grandes lignes du dictionnaire devraient être finalisées début 2010 et les travaux terminés à l’automne 2010.

Des progrès continuent d’être faits en ce qui concerne la mise sur pied du réseau mondial OMS de surveillance des vaccins présélectionnés après leur mise sur le marché. Ce projet offre un moyen direct d’accroître la quantité et la qualité des données sur les MAPI soumises à l’UMC. De plus, l’expérience et les connaissances acquises lors de la planification, de la mise en route et du suivi de ce projet offriront des renseignements précieux quant aux besoins potentiels, aux lacunes, aux obstacles et aux atouts de la notification des MAPI par d’autres pays, guideront les décisions stratégiques et permettront d’affiner le plan de travail de ce sous-groupe chargé de la surveillance des MAPI au cours des 2 prochaines années.

  • Voir No 41, 1999, pp. 337-338.
  • Le GACVS a invité d’autres experts à présenter des données relatives à l’innocuité des vaccins antiméningococciques conjugués. Parmi eux figuraient des personnes affiliées au Ministère de la Santé, à l’Agence pour la Médecine préventive de Ouagadougou (Burkina Faso) et au Programme de technologie appropriée pour la santé, Ferney-Voltaire (France).
  • Voir No 30, 2009, pp. 301-308.
  • Voir No 49, 2009, pp. 505-516.
  • On entend par surveillance passive un système destiné à recenser les manifestations indésirables consécutives à la vaccination. Ce type de surveillance repose généralement sur la notification par les professionnels de santé à l’autorité compétente des manifestations indésirables survenant après une vaccination. Ce système repose donc sur la notification spontanée par le personnel de santé. Par opposition, la surveillance active est un mécanisme qui permet de suivre une situation sanitaire particulière grâce à un examen systématique et continu des dossiers médicaux.
  • Le Comité a noté la récente mise en garde de l’Agence européenne du Médicament (AEM) après l’examen des données d’un essai clinique en cours soumises par le fabricant, à savoir qu’une proportion plus élevée de jeunes enfants peuvent présenter de la fièvre après l’administration de la deuxième dose de Pandemrix d’un vaccin contre la grippe pandémique avec adjuvant que lors de l’administration de la première. L’AEM a recommandé aux prescripteurs et aux parents de surveiller la température de l’enfant vacciné et, si nécessaire, de prendre des mesures pour la faire baisser. On trouvera davantage d’informations sur le site http://www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/pr/78440409en.pdf (consulté en janvier 2010).
  • Black S et al. Importance of background rates of disease in assessment of vaccine safety during mass immunisation with pandemic H1N1 influenza vaccines. Lancet, 2009 (doi:10.1016/S0140-6736(09)61877-8).
  • L’Agence de Santé publique du Canada a observé un taux d’anaphylaxie supérieur à la normale (4,1/100 000 doses distribuées) lié à un lot particulier de vaccins contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009 avec adjuvant. En attendant un examen plus approfondi des notifications de manifestations indésirables concernant ce lot, les vaccins non utilisés de ce lot ont été retirés le 24 novembre 2009.
  • Voir No 3, 2007, p. 22.
  • International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2008; 12:1376-1379.
  • L’OMS recommande actuellement que, pour les nourrissons nés de mères infectées par le VIH chez qui un dépistage diagnostique précoce du VIH peut être effectué, le BCG puisse être reporté jusqu’à l’obtention des résultats du test.