Глобальная инициатива по безопасности вакцин

Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин, 3-4 декабря 2009 г.

Публикуется в "Еженедельной эпидемиологической сводке" за 29 января 2010 г.

Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (ГККБВ) является созданной ВОЗ консультативной группой экспертов по клиническим и научным вопросам, которая занимается проведением независимого научного анализа проблем безопасности вакцин, потенциально имеющих глобальное значение1. ГККБВ проводил свое двадцать первое совещание в Женеве, Швейцария, с 3 по 4 декабря 2009 года2. Комитет рассмотрел вопросы безопасности вакцин против пандемического гриппа А (H1N1) и безопасность конъюгированной менингококковой вакцины А, которая вскоре будет применяться в Африке южнее Сахары. Комитет также обсудил использование вакцины на основе бациллы Кальметта–Герена (БЦЖ) в территориях с высокой пораженностью инфекцией, вызываемой вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и рассмотрел прогресс в области глобального мониторинга поствакцинальных побочных проявлений (ППП).

Безопасность вакцин против пандемического гриппа А (H1N1)

С момента своего появления в марте 2009 г. вирус гриппа А (H1N1) 2009 вызвал значительную заболеваемость и смертность. Например, в США в Центрах по борьбе с болезнями и их профилактике (ЦББ) было подсчитано, что в стране было около 100 000 госпитализаций и почти 4000 случаев смерти, вызванных вирусом пандемического гриппа А (H1N1) 2009 в период с апреля по 17 октября 2009 г. С учетом возникшей пандемии более 30 вакцин против пандемического гриппа (H1N1) было разработано и лицензировано. С сентября 2009 г. более 50 стран реализовало свои программы иммунизации различных целевых групп населения. Эти группы населения включали работников лечебных медицинских учреждений, детей, беременных женщин и лиц с определенными серьезными медицинскими проблемами, такими как хронические легочные заболевания, диабет, заболевания сердца, а также с пораженной иммунной системой3,4.

За период с 21 сентября по 2 декабря 2009 г. десятки миллионов доз пандемической вакцины (H1N1) 2009 было использовано, таким образом создавая основу для этого первого рассмотрения ГККБВ безопасности вакцин. Рассмотрение этого вопроса, в основном, базируется на данных пассивного эпиднадзора5. В рамках ВОЗ идет беспрецедентный, постоянно осуществляемый процесс обмена информацией по безопасности среди органов здравоохранения и контрольных органов многих стран по всему миру.

Пандемические вакцины против гриппа включают живые аттенуированные вакцины, инактивированные не содержащие адъювант вакцины (сплит-вакцины, субъединичные или цельновирионные), и инактивированные содержащие адъювант вакцины (сплит-вакцины и субъединичные). В период рассмотрения этого вопроса комитетом было подсчитано, что почти 150 миллионов доз вакцины было распространено по странам в мире. Приблизительно 30% от этих 150 миллионов доз составляли вакцины, содержащие адъювант. Не было выявлено неожиданных проблем, связанных с безопасностью относительно каких-либо пандемических вакцин (H1N1) 2009. Листки-вкладыши в упаковке каждой вакцины содержат краткое изложение ожидаемых побочных проявлений6.

В процессе осуществления кампаний по вакцинации во многих странах были зарегистрированы случаи смерти, по времени ассоциированные с вакцинацией. Принимая во внимание большое число вакцинированных, следует ожидать, что случаи смерти, не ассоциированные с вакцинацией, будут наблюдаться по времени в связи с вакцинацией7. Расследование случаев смерти, которые регистрировались после иммунизации, показало, что причины смерти были не связаны с вакцинацией во всех случаях, за исключением лишь нескольких. Было несколько индивидуальных сообщений о случаях смерти в результате анафилактических реакций на вакцинацию.

Немедленные проявления гиперчувствительности наблюдались после применения всех типов пандемических вакцин (H1N1) 2009. Эти проявления включают крапивницу, ангионевротический отек и анафилаксию с разбросом остроты от легких проявлений до серьезных. Общий уровень регистрируемых случаев анафилаксии колеблется от 0,1 до 1,0 на 100 000 использованных доз вакцины. Анафилаксия известна как потенциально жизнеопасная реакция на все вакцины, но случающаяся крайне редко. Тем не менее, специалисты, которые делают прививки, должны быть подготовлены для выявления и соответствующего лечении таких реакций8.

Хотя сообщалось о возникновении нескольких случаев синдрома Гийена–Баре (СГБ) после получения прививки пандемическими вакцинами (H1N1) 2009, существующие на сегодняшний день данные подтверждают, что не наблюдается повышения числа случаев, в сравнении с ожидаемыми фоновыми уровнями. Активный эпиднадзор за СГБ предпринят в нескольких странах, и его данные должны предоставить дополнительную информацию по этому вопросу в первом квартале 2010 г.

Имеется озабоченность относительно применения пандемических вакцин, содержащих адъювант, среди лиц с нарушениями иммунитета, такими как иммунодефицит, аутоиммунные нарушения и пересадка цельных органов. К настоящему времени постмаркетинговый эпиднадзор не выявил среди таких пациентов никаких признаков нарушений, связанных с вопросами безопасности. Такие вирусные инфекции, как грипп, могут вызвать серьезные осложнения у лиц с нарушениями иммунитета. Таким образом, польза от пандемических вакцин (H1N1) 2009, содержащих или не содержащих адъювант, значительно превышает потенциальные риски у таких пациентов.

Отмечались также ошибки программного характера, включая ошибочное введение других препаратов вместо вакцины, или ошибки при смешивании компонентов антигена и адъюванта, что требуется для некоторых вакцин. Программы иммунизации должны предпринять соответствующие шаги, для того чтобы предотвратить такие ошибки. В заключение ГККБВ пришел к следующим выводам:

  • По прошествии 10 недель осуществления кампании иммунизации против пандемического гриппа (H1N1) 2009, ГККБВ рассмотрел вопрос безопасности вакцин против пандемического гриппа, которые в настоящее время применяются. На настоящий момент их безопасность не вызывает беспокойства.
  • Большинство поствакцинальных побочных проявлений, которые были зарегистрированы, оказались не тяжелыми. К настоящему времени не было выявлено никаких неожиданных проблем в области безопасности.
  • отчетности расширены. Осуществляемый мониторинг безопасности вакцин (фармакологический надзор) чрезвычайно важен, включая регулярный обмен информацией между ВОЗ и национальными органами здравоохранения и контрольными органами. Большинство информации по безопасности вакцин на сегодняшний день поступает в результате проведения пассивного эпиднадзора. Данные активного эпиднадзора будут проанализированы, как только станут доступными3.

Рассмотрение данных по безопасности конъюгированной менингококковой вакцины А, полученных в результате проведения клинических испытаний

Комитету были представлены обзор, касающийся клинических данных по безопасности вакцины MenAfriVac, и план решений по проблемам, связанным с рисками. Речь идет о лиофилизированной конъюгированной менингококковой вакцине А, разработанной в рамках Проекта по менингококковой вакцине. Каждая доза 0,5 мл вакцины содержит PsA – 11 микрограмм, конъюгата ТТ-10 – 30 микрограмм, адъюванта – фосфата алюминия – 0,3 микрограмма Al3+ и тиомерсала 0,01%. Было проведено четыре клинических испытания по оценке реактогенности и безопасности MenAfriVac, и два испытания сейчас в процессе осуществления. Фаза I испытания была проведена в Индии среди волонтеров в возрасте 18-34 лет; фазы II и II/III по оценке безопасности и иммуногенности вакцины были проведены в Африке и Индии среди лиц в возрасте от 1 до 29 лет. На данный момент всего 1126 лиц находились под наблюдением для оценки безопасности и иммуногенности вакцины MenAfriVac.

Лица, участвующие в испытаниях, находились под наблюдением, по крайней мере, в течение одного месяца после вакцинации, а в случаях тяжелых побочных проявлений – в течение одного года после вакцинации. Вакцина MenAfriVac не вызывала никаких побочных реакций по прошествии 4 дней с момента иммунизации; наблюдаемые побочные реакции были схожими в группе вакцинированных и контрольной группе, за исключением небольшой боли в месте инъекции, которая наблюдалась чаще (13%) среди лиц, привитых вакциной MenAfriVac. Никаких особых проблем в отношении безопасности не было выявлено ни в одной возрастной группе, подвергнувшейся оценке. Ни одно из 137 тяжелых побочных проявлений (включая 14 случаев смерти), зарегистрированных в рамках испытания вакцины, не было при анализе связано с изучаемой вакциной.

Комитет придал вопросам применения вакцины особое значение. Это включает необходимость бустерной вакцинации, ее влияние на носительство, взаимодействие с вакцинами РПИ, если они вводятся детям младенческого возраста, и возможность замещения серотипа. Нет данных об эффективности вакцины среди таких особых групп населения, как ВИЧ-инфицированные лица и лица с выраженной недостаточностью питания.

Комитет рассмотрел также вопрос безопасности других менингококковых конъюгированных вакцин. До- и постлицензионные данные относительно менингококковых конъюгированных вакцин не продемонстрировали заметной разницы между ними, и регистрируемые серьезные побочные проявления редки. Имея в виду потенциальные признаки, относящиеся к безопасности, которые были выявлены в связи с применением других менингококковых конъюгированных вакцин, фармакологический надзор за менингококковой конъюгированной вакциной А должен обращать особое внимание на анафилактические реакции, острые кожные проявления, нефротический синдром, симптомы, похожие на менингит, миокардит и синдром Гийена-Барре. Эти другие вакцины отличались от вакцины MenAfriVac наполнителями, особенно фосфатом алюминия и тиомерсалом. Поэтому создание активного фармакологического надзора с программой управления рисками, которая включает оценку безопасности в период поэтапного продвижения препарата, должно быть существенным компонентом плана внедрения этой новой вакцины.

Комитет пришел к выводу, что имеющиеся данные относительно вакцины MenAfriVac не вызывают никаких особых опасений. Однако дальнейшие исследования, особенно постмаркетинговый эпиднадзор, необходимы для проведения более глубокой оценки безопасности вакцины.

Применение вакцины БЦЖ среди ВИЧ-инфицированных младенцев

Дополнительные данные, полученные в результате проведенных исследований в Аргентине и Южной Африке, подтверждают достаточно высокий риск возникновения диссеминированной формы болезни в результате применения БЦЖ (дБЦЖ) среди ВИЧ-позитивных младенцев, при этом уровень пораженности достигает 1%. Другие исследования продемонстрировали, что ВИЧ-инфекция значительно ухудшает реакцию организма на БЦЖ в виде специфических Т-клеток в течение первого года жизни. Таким образом, БЦЖ может поэтому вызвать, в лучшем случае, незначительную защиту против туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных младенцев. Принимая во внимание значительный риск возникновения диссеминированного туберкулеза среди вакцинированных ВИЧ-инфицированных детей, эти данные совершенно очевидно поддерживают рекомендацию ВОЗ не прививать таких детей с четко установленным диагнозом. Дополнительные данные дают право полагать, что высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) может снизить частоту возникновения дБЦЖ, и что эта польза может быть выше, чем повышенная частота воспроизведения иммунного воспалительного синдрома, который наблюдается среди вакцинированных БЦЖ ВИЧ-инфицированных детей, получающих ВААРТ.

Новые данные не дают оснований для модификации рекомендаций по существующей политике ВОЗ9, которые были поддержаны также в недавних заявлениях Международного союза борьбы с туберкулезом и легочными болезнями и Подгруппы по туберкулезу у детей и Рабочей группы по распространению стратегии DOTS Всемирной организации здравоохранения10. Были отмечены оперативные трудности в выполнении рекомендаций ВОЗ, особенно в реализации подхода относительно задержки вакцинации11, которая может быть возможной только в ситуации, где: существуют хорошие системы эпиднадзора за туберкулезом и ВИЧ-инфекцией среди беременных женщин и детей младенческого возраста; оптимально осуществляются стратегии по предотвращению передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку, и были тесные связи с хорошо функционирующими программами РПИ с хорошим последующим наблюдением за младенцами; и в ситуациях, когда охват ВААРТ для матерей и детей высок.

Данные по дБЦЖ, в основном, поступили из Аргентины и Южной Африки, т.е.стран, где использовались штаммы Пастер и Датский соответственно. Страны с хорошими системами отчетности по ВИЧ-инфекции и туберкулеза, такие как Бразилия и Таиланд, не сообщают данные о случаях дБЦЖ в объеме, аналогичном другим двум странам. Эти последние две страны применяют менее реактогенные вакцины БЦЖ (штаммы Японский и Moreau), и вопрос о том, играет ли вид штамма важную роль в патогенезе дБЦЖ среди ВИЧ-инфицированных детей, заслуживает дальнейшей оценки.

Укрепление глобального мониторинга поствакцинальных побочных проявлений

В рекомендациях 2006 года Консультативного совещания ВОЗ по глобальному мониторингу ППП подчеркивалась необходимость укрепления фармакологического надзора за вакцинами в рамках Программы ВОЗ по международному мониторингу лекарственных препаратов относительно качества данных по отчетности в отношении ППП, предоставления данных странами и работы с данными и их анализа, включая своевременное выявление сигналов о ППП и соответствующих действий.

Ключевым ранее определенным направлением деятельности Подгруппы по мониторингу ППП было обсуждение, какие методы выявления сигналов, связанных с безопасностью вакцин, являются лучшими. Для стимуляции этого процесса Центр мониторинга в Упсале (ИМС), который является сотрудничающим центром ВОЗ по международному мониторингу лекарственных препаратов, предоставил доступ к своему полному набору данных. Был проведен предварительный анализ только данных по вакцинам, также данных и по лекарственным препаратам и по вакцинам, и страфикационный анализ по возрастам. ГККБВ рассмотрел результаты предварительного анализа и был воодушевлен потенциалом использования этой системы для выявления сигналов. Требуется дальнейшая работа по методологии, и ее результаты будут в дальнейшем рассматриваться ГККБВ в 2010 г.

Увеличение разнообразия вакцинных препаратов за последнее десятилетие, которое часто не совсем четко отражается в отчетах по ППП, делает интерпретацию отчетов по ППП весьма сложной. Кроме того, есть необходимость включить в оценку безопасности неантигенные компоненты вакцин. Существующая терминология по вакцинам и общепринятые системы их классификации не предоставляют адекватной дифференциации вакцинных препаратов. Поэтому ГККБВ рекомендовал в качестве приоритета разработку справочника по вакцинам, который позволит дифференцировать различные составы вакцин разных производителей. ИМС и ВОЗ предложили включить в базу данных дополнительные характеристики вакцин, в том числе антигенный продукт и штамм, дозировку, носитель пептидов, адъюванты, неантигенные компоненты, общепринятую аббревиатуру и обладателя разрешения на продажу. Ожидается, что структура справочника будет окончательно подготовлена к началу 2010 г., и справочник будет выпущен к осени 2010 г.

Продолжается прогресс в разработке Глобальной сети ВОЗ по постмаркетинговому эпиднадзору за преквалифицированными вакцинами. Этот проект предоставляет непосредственный способ повысить количество и качество данных по ППП, предоставляемых в ИМС. Кроме того, опыт и знания, накопленные в процессе планирования, учреждения, поддержки и сохранения этого проекта, позволят получить ценное понимание потенциальных потребностей, недочетов, препятствий и сильных сторон в отчетности по ППП другими странами, и поддержат стратегические решения относительно уточнения плана работы Подгруппы по мониторинга ППП на следующие 2 года.

  • См. No. 41, 1999, pp. 337–338.
  • ГККБВ пригласил дополнительных экспертов для презентации данных по безопасности менингококковых конъюгированных вакцин. Эти эксперты включали лиц из Министерства здравоохранения, Агентства по превентивной медицине, Уагадугу, Буркина-Фасо, и Программы оптимальных технологий в здравоохранении, Франция.
  • См. No. 30, 2009, pp. 301–308.
  • См. No. 49, 2009, pp. 505–516.
  • Пассивный эпиднадзор относится к системе, созданной для сбора данных о неблагоприятных побочных проявлениях, которые возникают после вакцинации. Этот тип эпиднадзора полагается на профессиональных работников здравоохранения, отмечающих поствакцинальные побочные проявления и сообщающих о них в соответствующие органы. В противоположность этому, активный эпиднадзор – это механизм, благодаря которому осуществляется мониторинг специфического состояния здоровья путем систематического и беспрерывного анализа учетных записей.
  • Комитет отметил недавнее предостережение Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМЕА) после анализа данных проводимого испытания, которые были представлены производителем. Эти данные касались большей доли детей младшего возраста, у которых наблюдалось повышение температуры после введения им второй дозы вакцины против пандемического гриппа, Pandemrix, содержащей адъювант, чем после получения ими первой дозы. ЕМЕА рекомендовало, чтобы и провайдеры услуг, и родители проводили мониторинг температуры вакцинированного ребенка и в случае необходимости предпринимали необходимые шаги для снижения температуры. Дополнительная информация имеется на http://www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/pr/78440409en.pdf (доступно с января 2010)
  • Black S et al. Importance of background rates of disease in assessment of vaccine safety during mass immunisation with pandemic H1N1 influenza vaccines. Lancet, 2009 (doi:10.1016/S0140-6736(09)61877–8).
  • Агентство здравоохранения Канады выявило уровень анафилаксии выше нормы (4,1 на 100 000 использованных доз) при применении одной конкретной серии вакцины против пандемического гриппа (H1N1) 2009, содержащей адъювант. В ожидании дальнейшего расследования неблагоприятного побочного проявления в связи с этой серией неиспользованные дозы вакцины этой серии были изъяты из употребления 24 ноября 2009 г.
  • См. No. 3, 2007, p. 22.
  • International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 2008;12:1376–1379.
  • Существующая рекомендация ВОЗ заключается в том, что среди младенцев, родившихся у ВИЧ-инфицированных матерей, где раннее диагностическое тестирование на ВИЧ-инфекцию может быть проведено, применение БЦЖ может быть отсрочено, до тех пор пока не будут получены результаты тестирования.