Initiative mondiale sur la sécurité des vaccins

Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale, décembre 2010

Publié dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire du 28 janvier 2011

Le Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale (GACVS), un organe technique consultatif, scientifique et clinique, a été créé par l’OMS pour traiter en toute indépendance, et avec la rigueur scientifique voulue, des problèmes de sécurité vaccinale pouvant avoir une importance mondiale.1 Le GACVS a tenu sa 23ème réunion à Genève (Suisse) en décembre 2010.2 Il a examiné de nouvelles données relatives au risque d’invagination pouvant faire suite à l’administration des vaccins antirotavirus et à l’innocuité des vaccins contre la grippe pandémique, s’est penché sur ce que l’on sait de l’utilisation des vaccins antiamarils chez les sujets VIH-positifs et a analysé les résultats de la surveillance de l’innocuité d’un nouveau vaccin conjugué contre la méningite A dans 3 pays d’Afrique de l’Ouest.

Vaccins antirotarivus et invagination

En décembre 2009, l’OMS a recommandé de vacciner systématiquement tous les nourrissons contre les rotavirus, cause la plus fréquente de gastro-entérites graves dans cette classe d’âge partout dans le monde. Deux vaccins antirotavirus sont disponibles: le Rotarix (fabriqué par GSK Biologicals) et le RotaTeq (fabriqué par Merck & Co., Inc.). Du fait qu’un vaccin antirotavirus antérieur (le Rotashield, fabriqué par Wyeth) avait été associé à une incidence accrue des cas d’invagination, une forme rare d’obstruction intestinale, on a spécifiquement évalué le risque d’une telle manifestation indésirable dans les essais avant homologation des vaccins actuellement sur le marché. Dans ces essais, aucun risque accru d’invagination n’a été observé: chaque essai a porté sur >70 000 participants. Les essais ont été principalement menés en Finlande et aux Etats-Unis pour le RotaTeq et dans 11 pays d’Amérique latine pour le Rotarix. Néanmoins, l’OMS a recommandé de poursuivre la surveillance de cet effet indésirable chaque fois que ces vaccins sont introduits dans de nouvelles populations. Les 6 et 13 août 2010, le GACVS a examiné au cours d’une téléconférence les données préliminaires des études de pharmacovigilance qui laissaient à penser qu’il y avait un risque accru d’invagination associée au Rotarix dans certaines populations. Le 22 septembre 2010, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé une modification de l’étiquetage du Rotarix informant les praticiens des nouvelles données relatives au risque d’invagination,3 et l’OMS a fait le point des résultats préliminaires de ces études de surveillance active.4

Depuis 2007, l’Organisation panaméricaine de la Santé a collaboré avec les ministères de la santé, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des Etats-Unis et le PATH afin d’évaluer le risque potentiel d’invagination faisant suite à l’utilisation systématique du Rotarix au Brésil et au Mexique. Les analyses préliminaires des données de la surveillance ont permis de recenser 18 hospitalisations faisant suite à une invagination (dont aucune ne s’est soldée par un décès). Ces cas se sont produits dans les 1 à 7 jours suivant l’administration de la première dose du vaccin au Mexique; après ajustement sur l’âge, ce taux est 4 à 5 fois supérieur à celui survenant ultérieurement suite à la vaccination. Aucun excès de risque du même ordre n’a été observé après administration de la première dose au Brésil. Une analyse cas-témoins des données provenant du Mexique a permis de trouver une association comparable à celle observée dans l’analyse des seuls cas. Ces données du Mexique se traduisent par un risque d’environ 1 à 2 hospitalisations supplémentaires pour invagination pour 100 000 nourrissons vaccinés, soit environ 20 à 40 cas supplémentaires par an dans tout le pays au rythme des vaccinations actuelles (la cohorte de naissances mexicaine représente environ 2 millions de sujets). Une étude comparable parrainée par GSK Biologicals dans une population différente du Mexique a également trouvé un risque accru d’invagination, qui est multiplié par environ 1,7 au cours des 30 jours suivant la première dose, un groupe de cas survenant dans la semaine suivant la vaccination.

En Australie, les études de surveillance après commercialisation n’ont pas permis d’observer un risque accru d’invagination chez les enfants âgés de ≤9 mois suite à l’administration de l’un ou l’autre de ces vaccins; cependant, elles ont mis en évidence une augmentation ponctuelle des cas d’invagination avec les deux vaccins au cours de la semaine suivant la vaccination, bien que ces résultats soient basés sur un nombre relativement faible de cas. Aux Etats-Unis, les données des CDC et d’une évaluation parrainée par Merck & Co., Inc. n’ont pas mis en évidence un risque accru d’invagination avec le RotaTeq; cependant, la population d’enfants ayant reçu le RotaTeq et sous surveillance active aux Etats-Unis n’est pas encore suffisamment importante pour écarter le degré de risque au cours de la semaine suivant la vaccination qui a été suggéré par les analyses préliminaires effectuées pour le Rotarix au Mexique et pour les deux vaccins en Australie.

En résumé, la pharmacovigilance indique la possibilité d’un risque accru d’invagination peu après la première dose de vaccin antirotarivus dans certaines populations. Si cela est confirmé, le degré de risque observé dans ces études est nettement inférieur à celui du Rotashield, qui était de 1 cas/5000-10 000 nourrissons. Les bienfaits de la vaccination antirotarivus pour prévenir la gastro-entérite et ses conséquences sont importants. Par exemple, au Mexique, on estime que l’utilisation du Rotarix à l’échelle nationale permettrait de prévenir environ 12 000 hospitalisations et 700 décès par diarrhée chaque année, un bienfait qui l’emporte largement sur le risque potentiel de 20 à 40 cas d’invagination associée au vaccin trouvé dans ces analyses préliminaires. Des données supplémentaires provenant d’Amérique latine et d’autres régions sont actuellement collectées et analysées. Le GACVS continuera d’examiner ces données au fur et à mesure de leur mise à disposition.

Innocuité des vaccins contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009

Le GACVS a examiné les données relatives à l’innocuité des vaccins contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009. Dans l’ensemble, les données relatives à l’innocuité de ces vaccins continuent d’être rassurantes. Depuis le précédent rapport du Comité en juin 2010,5 les données de la surveillance passive exercée par différents pays n’ont suscité aucune nouvelle préoccupation relative à l’innocuité, en dehors des rapports faisant état de cas de narcolepsie en Finlande et en Suède au mois d’août. Ces rapports sont étudiés par des groupes indépendants en Europe. Les analyses préliminaires des études de surveillance active du syndrome de Guillain-Barré, qui ont évalué aussi bien les vaccins adjuvantés que ceux qui ne l’étaient pas, laissent à penser qu’il pourrait y avoir un faible risque associé à la vaccination (1 à 2 cas pour 1 million de doses administrées). Même si ce résultat est confirmé, les données laissent à penser que le risque serait bien inférieur à celui qui avait été observé aux Etats Unis en 1976 suite à la campagne de vaccination contre la grippe porcine; il serait comparable au risque qui a été associé dans certaines études, mais pas dans toutes, à l’utilisation du vaccin contre la grippe saisonnière (un excès de risque de l’ordre de 1 à 2 cas/1 millions de doses). Les dernières analyses des études de la surveillance active devraient être achevées d’ici la fin 2011.

Vaccin antiamaril et infection à VIH

L’OMS recommande de vacciner tous les sujets âgés de ≥9 mois vivant ou se rendant dans des zones où il y a un risque de transmission de la fièvre jaune. Toutefois, ce vaccin est contre-indiqué chez les sujets gravement immunodéprimés.6 Les avantages des campagnes de vaccination de masse contre la fièvre jaune sont reconnus dans les pays d’endémie et, chaque année, des millions de sujets sont vaccinés contre cette maladie dans des pays où la prévalence du VIH est de l’ordre de 1 à 5% chez les 15-49 ans. Dans bien des endroits, l’accès à des analyses de laboratoire et autres ressources pour le diagnostic et le traitement de l’infection à VIH est médiocre, et il est probable que beaucoup de gens ayant une infection à VIH avancée non diagnostiquée ont reçu le vaccin.

Lors de sa réunion de juin 2008, le GACVS avait recommandé qu’en raison du nombre important de doses de vaccin antiamaril administrées (ou dont l’administration était prévue) lors des campagnes de vaccination préventive dans les pays d’endémie, dont certains ont une prévalence importante de l’infection à VIH, on effectue des études de suivi appropriées après vaccination afin d’obtenir de meilleures données relatives à l’innocuité et à l’immunogénicité de ce vaccin chez les sujets infectés par le VIH.7 Le GACVS a examiné les données les plus récentes de la littérature publiée, qui est limitée, et les rapports préliminaires de la surveillance des campagnes de vaccination en Afrique et en Amérique latine.

Les études publiées relatives à l’innocuité et à l’immunogénicité des vaccins antiamarils chez les sujets VIH positifs se limitent à de petites études et à des rapports de cas concernant principalement des voyageurs ayant un taux de CD4 >200 lymphocytes/mm3. A l’exception d’un cas de méningo encéphalite mortelle, ces études n’ont décelé aucune autre manifestation postvaccinale indésirable (MAPI) grave chez les sujets VIH-positifs. Cependant, peu de données relatives à l’innocuité de ce vaccin chez les sujets présentant une infection à VIH avancée ont été accumulées. Les données relatives à la réponse immunitaire au vaccin sont rares mais montrent constamment son immunogénicité chez les sujets VIH-positifs ayant une numération des CD4 >200 lymphocytes/mm3.

En Afrique de l’Ouest et en Afrique centrale, entre 2007 et 2010, 10 pays ont entrepris des campagnes de vaccination antiamarile au cours desquelles près de 50 millions de personnes ont été vaccinées. Dans ces pays, des efforts de surveillance ont été mis en œuvre en collaboration avec les autorités nationales de la santé et les comités d’experts locaux. L’analyse des données relatives à l’innocuité se poursuit dans 7 pays mais, jusqu’ici, on a enregistré environ 194 MAPI graves et plus des trois quarts des patients ont subi un test de dépistage du VIH. Seuls quelques cas individuels de MAPI graves se sont produits chez des sujets VIH positifs. Des résultats comparables ont été rapportés suite aux campagnes de vaccination menées en Amérique latine.

En résumé, le suivi des campagnes de vaccination dans les pays où la prévalence du VIH est d’environ 1 à 5% n’a permis de recenser que quelques sujets VIH-positifs parmi ceux qui présentaient une MAPI grave; aucun risque avéré n’a été mis en évidence qui empêcherait d’utiliser le vaccin antiamaril chez les sujets infectés par le VIH. Cependant, la sensibilité de ces études pour détecter les MAPI graves n’a pas été reconnue. De plus, le GACVS est dans l’attente de données sur l’exhaustivité de l’étude des cas, la classification des MAPI graves et la sérologie VIH de ces cas.

Aucune modification de la recommandation de l’OMS suivant laquelle les sujets connus pour être gravement immunodéprimés ne doivent pas recevoir le vaccin antiamaril n’a été proposé par le GACVS; les données disponibles ne permettent pas de déterminer que la vaccination de masse dans des populations où une proportion modérée de sujets sont VIH-positifs puisse poser un problème important. Toutefois, le GACVS recommande vivement d’obtenir d’autres données relatives à l’innocuité et à l’immunogénicité de cette vaccination chez les sujets VIH-positifs, surtout chez ceux présentant une infection à VIH avancée. On pourrait y parvenir en renforçant les systèmes de dépistage et d’étude des MAPI graves au cours des campagnes de vaccination. De plus, des études cliniques supplémentaires sur les vaccins antiamarils administrés à des sujets VIH-positifs pourraient être menées.

Vaccin conjugué contre la méningite A

En septembre 2010, le Comité a été informé des données relatives à l’innocuité collectées dans les 3 pays qui ont introduit rapidement le MenAfriVac (le Burkina Faso, le Mali et le Niger). Les données présentées précédemment et relatives aux 7 essais cliniques réalisés dans 5 sites (Gambie, Ghana, Inde, Mali et Sénégal) portant sur 4614 participants n’ont pas permis d’identifier des problèmes d’innocuité inattendus liés à ce vaccin antiméningococcique A conjugué lyophilisé.5 Au cours de la phase initiale, 4 districts ont été choisis dans les 3 pays pour y introduire le vaccin. La notification spontanée des MAPI a été encouragée au cours des activités de formation préparatoires et soutenue par les comités nationaux d’examen des MAPI dans les 3 pays.

Suite à la vaccination de 1,04 million de personnes, un total de 215 rapports faisant état de MAPI, y compris 34 manifestations indésirables graves, ont été reçus. D’après un examen réalisé par les comités d’experts nationaux, seule une MAPI grave (une réaction anaphylactique) a été considérée comme liée à la vaccination. Jusqu’ici, ces données ne laissent pas à penser qu’il puisse y avoir des préoccupations particulières liées à l’innocuité de ce vaccin. Toutefois, le GACVS s’est inquiété de l’exhaustivité des vérifications faites pour les MAPI. Les données ont été en grande partie collectées par le biais des systèmes de surveillance passive existants et n’ont pas pu être comparées à des taux initiaux de survenue des maladies considérées dans les mêmes populations.

En s’inspirant des recommandations du GACVS, les 3 pays ont élaboré un plan modifié de pharmacovigilance pour la phase suivante de l’introduction du vaccin de façon à obtenir des données supplémentaires concernant son innocuité. Le Comité a reconnu qu’il ne serait pas pratique d’adopter une stratégie de surveillance active à grande échelle et a par conséquent recommandé d’accorder la priorité au renforcement des systèmes de surveillance existants. La surveillance active, axée sur les quelques syndromes auxquels on s’intéresse, sera effectuée dans des sites sentinelles disposant de l’infrastructure nécessaire.

Le Comité s’est également penché sur les précautions figurant dans la notice d’emballage recommandant que ce vaccin ne soit pas administré aux femmes enceintes, sauf s’il y a un risque avéré de méningite A, ni aux femmes qui allaitent puisqu’on ignore s’il est excrété dans le lait maternel. Il a noté que ce type de formule de précaution a également été utilisé pour d’autres vaccins inactivés, notamment d’autres vaccins antiméningococciques conjugués, mais qu’elle ne repose sur aucun risque connu pour ces groupes. Étant donné les avantages manifestes de ce vaccin, le risque accru de maladie dans cette zone géographique et les expériences antérieures d’utilisation de vaccin comparables dans des conditions analogues, le GACVS a soutenu la recommandation technique de l’OMS suivant laquelle le MenAfriVac devrait être offert aux femmes enceintes ou qui allaitent résidant dans la ceinture de la méningite, quel que soit le stade de la grossesse ou de l’allaitement. Il faudrait élaborer un plan pour assurer le suivi des femmes enceintes vaccinées dans les dispensaires de soins prénatals ou obstétricaux et suivre l’issue des grossesses en établissant des comparaisons appropriées avec des femmes enceintes non vaccinées.

Le GACVS a souligné qu’il est important d’élaborer un solide plan de pharmacovigilance pour tout nouveau vaccin avant son introduction. En outre, il a insisté sur le fait qu’il est important de s’interroger sur la nécessité de mener des études dans des groupes spécifiques au stade du développement des produits, surtout dans les groupes qui pourraient être exposés à un risque accru de maladie suite à la vaccination.

Le GACVS a conclu que les données relatives au vaccin MenAfriVac n’avaient pas révélé d’inquiétudes liées à l’innocuité de ce vaccin. Cependant, il a insisté sur la nécessité d’une pharmacovigilance efficace pour obtenir des informations plus complètes concernant le profil d’innocuité du vaccin, notamment ses effets dans des groupes spécifiques et en particulier chez la femme enceinte.

  • Voir No 41, 1999, pp. 337-338.
  • Le GACVS a invité d’autres experts à discuter des données relatives à certains sujets particuliers. Parmi eux figuraient des personnes affiliées à la Therapeutic Goods Administration de Woden (Australie) et aux Centers for Disease Control and Prevention d’Atlanta, GA (Etats-Unis) pour les vaccins antirotarivus; au Ministère de la Santé de Beijing (Chine) et à l’Université de Laval du Québec (Canada) pour les vaccins contre la grippe pandémique; et au Ministère de la Santé de Ouagadougou (Burkina Faso) pour le vaccin antiméningococcique A conjugué.
  • Information on Rotarix: labeling revision pertaining to intussusception. Washington, DC, United States Food and Drug Administration, 2010 (http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm226690.htm, consulté en décembre 2010).
  • Statement on Rotarix and Rotateq vaccines and intussusception. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2010 (http://www.who.int/vaccine_safety/topics/rotavirus/rotarix_and_rotateq/intussusception_sep2010/en/index.html, consulté en janvier 2011).
  • Voir No 30, 2010, pp. 285–291.
  • Voir No 40, 2003, pp. 349–359.
  • Voir No 32, 2008, pp. 287–292.