Initiative mondiale sur la sécurité des vaccins

Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale, décembre 2011

Publié dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire du 10 février 2012

Le Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale (GACVS), un organe consultatif, composé de spécialistes des questions scientifiques et cliniques, a été créé par l’OMS pour traiter en toute indépendance et avec la rigueur scientifique voulue des problèmes de sécurité vaccinale pouvant avoir une importance mondiale.1 Le GACVS a tenu sa 25ème réunion à Genève (Suisse) les 7 et 8 décembre 2011.2 Il s’est penché sur les thèmes suivants:

1. Les nouvelles données relatives i) au profil d’innocuité des vaccins contre la grippe A (H1N1)pdm09 et ii) au risque d’invagination lié à l’utilisation des vaccins antirotavirus de deuxième génération.

2. Les aspects génériques de la pharmacovigilance vaccinale: i) innocuité de la vaccination pendant la grossesse et l’allaitement, ii) progrès accomplis à l’aide du Réseau mondial de sécurité vaccinale et iii) mise en œuvre du plan pour la sécurité vaccinale dans le monde.

Innocuité des vaccins contre la grippe A (H1N1)pdm09

Dans l’ensemble, les données relatives à l’innocuité des vaccins contre la grippe pandémique continuent d’être rassurantes. En dehors des cas de narcolepsie/cataplexie associés à un vaccin grippal pandémique adjuvanté observés chez des sujets âgés de 4 à 19 ans, principalement en Finlande et en Suède,3 il n’y a eu aucun nouveau signalement confirmé de la part des systèmes de surveillance passive.

Des études épidémiologiques en population sur l’association de la narcolepsie avec le vaccin contre la grippe pandémique adjuvanté (Pandemrix) ont été achevées en Suède4 et en Finlande. Restant fidèle au principe de précaution, le Comité des Produits médicinaux à usage humain de l’Agence européenne des Médicaments a conclu que les avantages présentés par le Pandemrix continuent de l’emporter sur les risques qu’il présente, mais qu’il ne faut l’utiliser chez les sujets âgés de <20 ans que si l’on ne dispose pas du vaccin trivalent recommandé contre la grippe saisonnière et que la vaccination contre la grippe A (H1N1) est toujours nécessaire, par exemple chez les sujets présentant un risque de complications. L’autorisation de mise sur le marché du Pandemrix est désormais arrivée à son terme et ce vaccin n’est plus utilisé. Des études épidémiologiques sont en cours dans d’autres pays d’Europe et au Canada. On procède également à des études immunologiques et à des études sur des modèles animaux afin d’élucider le mécanisme biologique qui sous-tend l’association observée.

Bien que des analyses préliminaires des études portant sur la surveillance active du syndrome de Guillain Barré aux États-Unis, qui ont évalué aussi bien les vaccins contre la grippe pandémique adjuvantés que ceux sans adjuvants, aient indiqué une augmentation du risque avec les premiers, ce résultat n’a jusqu’ici pas été reproduit ailleurs. Les données disponibles n’apportent pas d’éléments concluants concernant cette majoration du risque. Si ce dernier devait être confirmé, il serait bien inférieur à celui observé suite à la campagne de vaccination contre la grippe porcine de 1976 aux États-Unis et serait comparable à celui observé lors de l’utilisation des vaccins contre la grippe saisonnière.

Le GACVS a examiné les résultats d’autres études épidémiologiques sur une association éventuelle entre les vaccins contre la grippe A (H1N1)pdm09 et certains syndromes auto-immuns et autres syndromes cliniques. Aucune préoccupation majeure n’est apparue quant à leur innocuité, même si l’on a noté que la taille de l’échantillon ou la méthodologie employée pour ces études n’a peut-être pas été optimale pour établir des relations de cause à effet. Le Comité a reconnu la nécessité de procéder à des analyses plus approfondies de la question.

L’étude de l’innocuité des vaccins contre la grippe pandémique administrés aux femmes enceintes s’est avérée rassurante. Les données d’une étude d’observation de cohortes réalisée au Canada et celles d’un registre des naissances et de la santé des nourrissons aux États-Unis n’ont relevé aucun problème d’innocuité lié au vaccin contre la grippe pandémique chez les femmes enceintes et leurs nourrissons. Plusieurs études sur l’innocuité de ces vaccins chez les femmes enceintes sont toujours en cours d’achèvement dans d’autres régions.

Vaccins antirotavirus et invagination

Des vaccins antirotavirus (RotaTeq et Rotarix) sont actuellement introduits dans les programmes de vaccination de nombreux pays. Au Brésil et au Mexique, l’utilisation du Rotarix a été associée à des diminutions importantes du nombre de décès par diarrhée toutes causes confondues. Cependant, du fait qu’un vaccin antirotavirus antérieur (le Rotashield) avait été associé à une multiplication par presque 30 du risque d’invagination au cours de la semaine suivant l’administration de la première dose, de grands essais cliniques portant sur >70 000 enfants ont été réalisés avec le RotaTeq et le Rotarix. Dans les essais sur le RotaTeq, les enfants ont reçu la première dose à un âge compris entre 6 et 12 semaines; pour le Rotarix, les enfants ont été vaccinés entre 6 et 14 semaines (en Amérique latine) ou entre 6 et 15 semaines (en Europe). Le RotaTeq est administré selon un calendrier en 3 doses; le Rotarix ne nécessite que 2 doses. Après autorisation de mise sur le marché, l’âge maximum indiqué pour la dernière dose de vaccin était de 32 semaines pour le RotaTeq et de 24 semaines et 6 jours pour le Rotarix. Rien ne permet de penser qu’il y ait eu un risque accru d’invagination au cours des essais cliniques lorsque les doses ont été administrées aux âges recommandés.

En se basant sur ces données et de manière à aligner les calendriers des différents vaccins, le Groupe stratégique consultatif d’experts (SAGE) sur la vaccination et le GACVS ont recommandé en 2009 d’administrer la première dose de Rotarix ou de RotaTeq entre 6 et 15 semaines et la dernière au plus tard à 32 semaines. Il a été noté que cet élargissement de l’éventail des âges auquel utiliser ces vaccins pourrait potentiellement permettre d’accroître la couverture de la première dose dans les pays en développement, qui passerait ainsi de 57% à 70%, de même que la couverture de la vaccination complète, qui passerait de 36% à 54%.

Tous les pays ne sont pas en mesure d’administrer les vaccins de la petite enfance à la plupart des enfants avant l’âge recommandé; on note des retards à la vaccination dans de nombreux pays, en particulier dans les pays où les taux de mortalité des nourrissons associés aux rotavirus sont élevés.5 Par conséquent, on a envisagé de lever les restrictions liées à l’âge associées à l’utilisation du Rotarix et du RotaTeq, de façon à étendre les bienfaits de la vaccination aux enfants qui autrement ne recevraient pas ces vaccins.

Depuis la recommandation de 2009, des analyses d’innocuité après commercialisation réalisées dans certains pays ont révélé un risque accru d’invagination lié à l’utilisation du Rotarix (Australie et Mexique) et du RotaTeq (Australie). Ces risques – lorsqu’ils ont été mis en évidence – sont nettement inférieurs à ceux précédemment associés au Rotashield. Des études portant sur la recherche active de cas ont indiqué qu’avec les vaccins actuellement utilisés, une multiplication par 4 à 6 du risque était enregistrée essentiellement au cours de la première semaine suivant la première dose. Dans d’autres populations, aucune augmentation de ce risque n’a été observée ni signalée. Une analyse risque-avantage actualisée a indiqué que l’utilisation des vaccins antirotavirus actuels sans restriction d’âge permettrait de prévenir 49 500 décès supplémentaires liés au rotavirus (éventail: 35 000 à 67 000), tout en causant potentiellement environ 300 (éventail: 180 à 400) décès supplémentaires par invagination, par comparaison avec la stratégie actuelle limitant l’âge de la vaccination. Cette analyse a incorporé les estimations actualisées du risque d’invagination (comparables à celles conjecturées dans l’analyse publiée en 2009), les estimations actualisées de la mortalité due au rotavirus pour l’année 2008 et les nouvelles données dont on dispose sur l’efficacité des vaccins antirotavirus dans les zones à faible revenu d’Afrique et d’Asie.

Du fait qu’à présent le Rotarix et le RotaTeq sont généralement utilisés conformément aux restrictions d’âge recommandées, on ne dispose pas de données sur le risque d’invagination lié à l’administration de ces vaccins à des âges plus élevés. Toutefois, une analyse du risque d’invagination suite à l’administration du Rotashield réalisée aux États-Unis n’a pas mis en évidence de différence significative dans le risque relatif d’invagination après administration de la première dose entre 7 et 13 semaines, 14 et 21 semaines ou 22 et 52 semaines, bien que les limites de confiance de ces estimations aient été larges.

La conclusion du Comité a été que les données disponibles laissent à penser que le Rotarix et le RotaTeq continuent de montrer un bon profil d’innocuité mais peuvent être associés à un risque accru d’invagination après la première dose (risque qui peut être multiplié par 6) dans certaines populations. Les degrés de risque observés sont nettement inférieurs à ceux observés avec le vaccin antérieur, à savoir le Rotashield. Le Comité réaffirme donc que, d’après les données disponibles, les avantages que présente la vaccination antirotavirus pour les nourrissons de tous âges l’emportent largement sur les risques, en particulier dans les pays en développement ayant une mortalité liée aux infections à rotavirus modérée à élevée. Il faut sérieusement envisager de mettre en place une surveillance active de l’invagination dans les pays d’Afrique et d’Asie qui prévoient d’introduire les vaccins antirotavirus, parce que les données ainsi accumulées permettraient en fin de compte d’obtenir des informations supplémentaires sur le rapport risque-avantage de ces vaccins importants.

Innocuité des vaccins pendant la grossesse et l’allaitement

L’importante morbidité due à des maladies évitables par la vaccination chez les femmes et les nourrissons pourrait être prévenue par la vaccination des femmes enceintes. La formulation de politiques relatives à la vaccination pendant la grossesse pose des problèmes parce que les bases factuelles permettant d’orienter les décisions sont extrêmement limitées. Le SAGE a récemment demandé au GACVS de fournir les indications sur l’innocuité des vaccins utilisés chez les femmes enceintes et qui allaitent.

Les préoccupations portent sur les risques pour le fœtus parce qu’il y a eu un petit nombre de cas dans lesquels on a démontré la transmission du vaccin vivant. Pour d’autres vaccins vivants et pour tous les vaccins inactivés, rien ne permet de penser qu’un tel risque existe. Pour les vaccins plus récents dont plusieurs sont utilisés principalement dans les pays à revenu faible ou moyen, rien ne permet de penser qu’ils puissent représenter un danger pendant la grossesse. Malgré l’absence apparente de problèmes d’innocuité constatée avec de nombreux vaccins, des précautions et contre-indications figurent souvent dans l’étiquetage de ces derniers pour ce qui concerne la vaccination pendant la grossesse et l’allaitement, limitant ainsi les avantages qu’ils peuvent présenter pour les femmes. Dans les pays en développement, la grossesse constitue l’une des quelques occasions qu’ont les femmes d’être en contact avec le système de soins de santé.

Il faut s’atteler à plusieurs questions importantes. Parmi celles-ci, figurent la possibilité d’évaluer l’innocuité des vaccins durant la grossesse et l’allaitement au cours du processus de développement de ces derniers et les autres permettant d’obtenir des données après commercialisation. Les manifestations indésirables peuvent apparaître après la vaccination par pure coïncidence, donnant lieu à une perception erronée selon laquelle la vaccination pendant la grossesse comporterait plus de risques. Une meilleure compréhension et une meilleure analyse de la fréquence de survenue des manifestations indésirables au cours de la grossesse en l’absence de vaccination («taux de base») présenteraient bien des avantages. On pourrait proposer et développer un programme de suivi permanent, de meilleures définitions, le fait de pouvoir disposer de taux de base, l’inclusion des femmes enceintes dans les études de cohorte et la collaboration avec les autorités de réglementation. De la même façon, puisque le libellé des notices d’information des vaccins est extrêmement variable à travers le monde, l’OMS pourrait avoir un rôle pour aider à harmoniser les pratiques dans ce domaine.

En se basant sur la présentation qui a été faite et la discussion qui s’en est suivie, le GACVS reconnaît la nécessité de se pencher sur les problèmes d’innocuité liés à l’utilisation de vaccins pendant la grossesse et l’allaitement. Il propose d’examiner les données pertinentes. Il envisagera également d’ajouter des points d’ordre méthodologique dans la planification et l’analyse des essais cliniques et des études postcommercialisation.

Réseau mondial de surveillance postcommercialisation et suivi des MAPI

Le GACVS a été mis au courant des derniers développements survenus dans les réalisations du Réseau mondial de surveillance postcommercialisation des manifestations postvaccinales indésirables (MAPI), un projet pilote dirigé par l’OMS visant à renforcer le suivi, la notification et l’échange des données relatives à la sécurité vaccinale dans les pays introduisant de nouveaux vaccins présélectionnés.

Débuté en 2007, ce projet visait à établir un réseau d’au moins 20 pays ayant introduit de nouveaux vaccins présélectionnés, afin d’inciter à notifier les MAPI à une base de donnée centrale (Vigibase) située dans le centre collaborateur OMS pour la pharmacovigilance internationale d’Uppsala, en Suède. En 2011, 12 pays participaient à ce réseau: l’Albanie, le Brésil, la Chine, l’Inde, le Kazakhstan, le Mexique, l’Ouganda, la République islamique d’Iran, le Sénégal, le Sri Lanka, la Tunisie et le Viet Nam. Les pays inscrits dans ce Réseau ont bénéficié au départ d’une évaluation de leur processus national de réglementation des vaccins et de la capacité de leur système de surveillance des MAPI. En outre, ces pays ont été entraînés à l’utilisation de Vigiflow, un logiciel permettant de notifier et de télécharger les cas de MAPI vers le centre d’Uppsala, ainsi qu’aux méthodes d’évaluation de la causalité permettant de classer les MAPI.

Le Réseau de surveillance postcommercialisation a amélioré la notification des MAPI dans la plupart des pays participants. Ceux-ci ont reconnu la nécessité et les bienfaits du Réseau, mais il existe des difficultés opérationnelles. En raison de l’absence d’harmonisation des systèmes actuels de surveillance et de notification, notamment des formulaires de notification des cas, des systèmes logiciels et du type de MAPI notifié, les données hétérogènes accumulées à Uppsala ne donneront probablement que des signaux limités sur la sécurité vaccinale dans le monde. Même si le Réseau est principalement axé sur les nouveaux vaccins présélectionnés, les données collectées concernent principalement d’autres vaccins plus traditionnels, présélectionnés ou non. En outre, les pays du Réseau ont ressenti la nécessité de disposer d’un instrument de traitement des données plus simple, qui pourrait être plus spécifique des vaccins et qui pourrait fonctionner de façon autonome étant donné l’insuffisance de la connectabilité à l’Internet dans la plupart des pays.

Le GACVS a également reconnu l’intérêt limité que présentent les rapports spontanés pour ce qui est de générer des données complètes pouvant être utilisées par la suite pour déterminer les profils d’innocuité/de risque des vaccins par des méthodes standard. Néanmoins, les notifications spontanées de MAPI sont importantes pour envoyer des signaux aux systèmes de surveillance de l’innocuité des vaccins et peuvent éclairer la conception et la conduite d’études épidémiologiques soigneuses visant à déterminer quel est le risque.

Il reconnaît également l’importance d’une base de données mondiale et centralisée pour l’ensemble des médicaments et vaccins. Une base de donnée plus complète et plus concrète sur les vaccins pourrait permettre aux pays, aux régions et aux chercheurs de détecter à l’échelle mondiale des signaux liés à la sécurité vaccinale qui pourraient passer inaperçus à l’échelle d’un pays, et fournir des données de base sur les manifestations indésirables courantes ou peu fréquentes. Le Centre d’Uppsala dispose des moyens et du savoir-faire voulus pour fournir l’infrastructure nécessaire à une telle entreprise. Il pourrait élaborer un instrument simple d’entrée des données, basé sur une série de données minimales, pour répondre aux besoins ressentis par les pays à revenu faible ou moyen.

Dans le cadre des activités du Réseau mondial de surveillance postcommercialisation, un dictionnaire des vaccins présélectionnés a été élaboré. Ce dernier est considéré comme un instrument essentiel pour les pays et les systèmes d’enregistrement des MAPI afin de déterminer les éléments des vaccins qui pourraient être impliqués dans des manifestations indésirables graves ou dont il faut tenir compte. C’est pourquoi il est extrêmement important d’enrichir ce dictionnaire de façon à y inclure les autres vaccins homologués utilisés, à assurer la participation des fabricants en toute transparence et à le mettre gratuitement à la disposition des pays qui en ont le plus besoin.

Le GACVS a également souligné la nécessité de renforcer les systèmes de surveillance des MAPI au niveau des pays et au niveau régional afin d’améliorer la notification courante des signaux liés à la sécurité vaccinale. Le développement de réseaux régionaux pourrait être la prochaine étape en vue d’améliorer la notification des MAPI et de renforcer les signaux liés à la sécurité vaccinale au niveau mondial.

Mise en œuvre du Plan pour la sécurité vaccinale dans le monde

Lors de la 24ème réunion du GACVS, le Plan pour la sécurité vaccinale dans le monde a été présenté de manière à obtenir la participation du Comité à ce plan stratégique. Les discussions portant sur toute une série d’aspects figurent dans les comptes rendus précédents. En septembre 2011, un certain nombre de parties prenantes, notamment les membres du GACVS, se sont réunies à Genève afin d’examiner ce plan. Le but du GACVS était d’examiner les résultats de la réunion sur la sécurité vaccinale dans le monde et des discussions relatives au plan, évoqués lors de la réunion du SAGE. On en attendait des éclaircissements sur le rôle du GACVS dans la mise en œuvre du Plan par le biais d’une Initiative mondiale sur la sécurité vaccinale (GVSI).

Les membres du GACVS qui ont assisté à la réunion ont indiqué que le Plan offrait une plate forme commune à toutes les parties prenantes et reconnu la nécessité manifeste de renforcer la surveillance de la sécurité vaccinale dans les pays à revenu faible ou moyen. Ce Plan est très ambitieux et il est probable qu’on ne pourra l’appliquer que progressivement et en établissant un ordre de priorité des objectifs. Ils ont estimé qu’il serait peut être plus réalisable sur le plan des ressources et de la mobilisation d’un financement d’élaborer de nouveaux projets pilotes ou de démonstration pour atteindre les objectifs de la surveillance.

Le GACVS partage l’avis du SAGE en soulignant l’importance critique de l’appropriation par les pays du suivi de la sécurité vaccinale et de la réponse à apporter aux préoccupations liées à la sécurité. Le SAGE a également proposé d’axer l’énoncé de sa vision de la pharmacovigilance appliquée aux vaccins et d’établir une liste d’objectifs précis. Si l’on a reconnu que ce point était important pour fournir une orientation spécifique au Plan, il serait important que le suivi de la sécurité vaccinale ne soit pas isolé des autres systèmes et données de la surveillance. L’accord a également été général sur le fait qu’il faudrait évaluer des méthodes de surveillance autres que la surveillance passive et qui soient complémentaires de cette dernière. L’importance de la surveillance pour établir le poids des maladies évitables par la vaccination est un élément essentiel dans le cadre d’une évaluation complète des risques et avantages des vaccins.

Le mandat proposé pour la structure de gestion de la GVSI a été présenté. Les membres du GACVS ont recommandé de concevoir cette structure de façon qu’elle exécute les modifications programmatiques de la GVSI nécessaires. En particulier, il convient de définir ses modalités de notification et d’évaluation et ses rapports avec les organes consultatifs de l’OMS sur la vaccination, notamment le GACVS et le SAGE, de façon que la structure proposée aligne ses efforts sur ceux des autres groupes consultatifs de l’OMS. Le GACVS estime qu’il a un rôle à jouer pour soutenir la GVSI dans l’élaboration des plans de communication en matière de sécurité, la mise au point d’instruments harmonisés à l’échelle internationale et la fourniture d’avis d’experts internationaux. Le GACVS pourrait également jouer un rôle dans l’établissement des priorités des activités de la GVSI et guider les projets de démonstration de la surveillance.

Il appartient à l’OMS et à ses partenaires de diriger la mise en œuvre de ce Plan. Celui-ci doit être aligné avec les autres efforts connexes de l’OMS pour le renforcement des capacités, en particulier le renforcement des programmes de vaccination et des autorités nationales de réglementation, ainsi que la mise en place d’organes consultatifs nationaux d’experts. Le SAGE a suggéré d’élaborer un mécanisme permettant d’établir les priorités respectives des activités et des pays lors de la mise en œuvre du Plan, et le SAGE a invité l’Alliance GAVI et d’autres partenaires à soutenir cette mise en œuvre.6

  • Voir No 41, 1999, pp. 337-338.
  • Le GACVS a invité d’autres experts à présenter et à analyser des données relatives à des sujets particuliers. Parmi eux figuraient des personnes affiliées à: l’Agence des Produits médicaux de Suède; l’Université Erasmus, Rotterdam, Pays-Bas; au Mount Sinai Hospital de Toronto, Canada; au Naval Health Research Center, San Diego, États-Unis; à l’Institut national de Santé publique du Québec, Beauport, Canada; au Chilren’s Hospital de Boston, États-Unis; aux Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, États-Unis; au Program for Applied Technologies in Health de Seattle, États-Unis; à la London School of Hygiene and Tropical Medicine, Londres, Royaume-Uni.
  • Communiqué sur la narcolepsie et le Pandemrix. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2011(http://www.who.int/vaccine_safety/topics/influenza/pandemic/h1n1_safety_assessing/narcolepsy_statement_Jul2011/en/index.html; consulté en janvier 2012
  • Bardage C et al. Neurological and autoimmune disorders after vaccination against pandemic influenza A (H1N1) with a monovalent adjuvanted vaccine: population based cohort study in Stockholm, Sweden. BMJ, 2011, 343:d5956
  • Clark A, Sanderson C. Timing of children’s vaccinations in 45 low-income and middle-income countries: an analysis of survey data. Lancet, 2009, 373:1543–1549.
  • Voir No 1, 2012, pp. 1-16.