Initiative mondiale sur la sécurité des vaccins

Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale, 5-6 décembre 2012

Publié dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire du 8 février 2013

Le Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale (GACVS), un organe consultatif composé de spécialistes des questions scientifiques et cliniques, a été créé par l’OMS pour donner un avis indépendant et scientifiquement rigoureux sur des problèmes de sécurité vaccinale pouvant avoir une importance mondiale.1 Le GACVS a tenu sa 27e réunion à Genève (Suisse) les 5 et 6 décembre 2012. Il a examiné: le profil d’innocuité des vaccins antivaricelleux; le risque de narcolepsie associé au vaccin Pandemrix® et le risque de syndrome de Guillain-Barré (SGB) lié à l’utilisation répétée du vaccin antigrippal A(H1N1)pdm09; et les aspects relevant de la sécurité de la mise au point des vaccins contre la dengue. Le GACVS a également passé en revue les progrès dans la mise en œuvre du Projet mondial pour la sécurité des vaccins par le biais de l’Initiative mondiale pour la sécurité des vaccins.

Vaccins antivaricelleux

Un examen post-autorisation systématique de l’innocuité du vaccin antivaricelleux Varivax® (Merck) aux Etats-Unis a été présenté en préparation de la mise à jour de la note de synthèse de l’OMS sur les vaccins antivaricelleux.3 Un résumé du rapport de 2011 de l’Institut de Médecine des Etats-Unis (IOM),4 une revue de la littérature de décembre 2010 à octobre 2012 et une revue de certaines études d’observations post-autorisation clés, produites par les Centers for Disease Control and Prevention des Etats-Unis et par Merck, y ont été inclus. L’examen portait principalement sur la mise à jour du profil d’innocuité du vaccin antivaricelleux, et notamment des considérations portant sur les manifestations considérées comme importantes. Le comité de l’IOM a examiné 15 manifestations indésirables potentielles en procédant à une revue complète de la littérature des années 1950 à décembre 2010. Il a été estimé que pour 5 manifestations, il existait des preuves convaincantes d’une relation de causalité avec le vaccin, notamment de l’infection varicelleuse disséminée (éruption varicelleuse étendue très peu de temps après la vaccination); de l’infection varicelleuse disséminée accompagnée d’une infection secondaire débouchant sur une pneumonie, une méningite ou une hépatite; de la réactivation de la souche virale vaccinale (apparition d’une éruption varicelleuse quelques mois à quelques années après la vaccination); de la réactivation de la souche virale vaccinale accompagnée d’une infection secondaire conduisant à une méningite ou une encéphalite; et de réactions anaphylactiques. Bien que les risques d’apparition de ces manifestations secondaires ne soient pas quantifiés dans le rapport de l’IOM, le GACVS a analysé les données provenant de séries de cas et d’autres études, ce qui l’a amené à conclure que ces manifestations étaient des événements rares. Pour 10 autres manifestations indésirables, il a été estimé que les preuves disponibles n’étaient pas suffisantes pour corroborer l’existence d’un lien de causalité: encéphalopathie, convulsions, ataxie cérébelleuse, encéphalomyélopathie disséminée aiguë, myélite transverse, SGB, neuropathie des petites fibres, nouvelle apparition d’arthropathies, AVC et thrombocytopénie.

Une revue des études post-autorisation plus récentes de l’innocuité de l’administration combinée du vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR) et du vaccin antivaricelleux contenant la même souche Oka que le Varivax® (ProQuad®) a mis en évidence un nouveau risque de convulsions fébriles suite à la vaccination des enfants de 12 à 23 mois, par rapport à la situation des enfants recevant séparément le ROR et la vaccination antivaricelleuse. En outre, le registre des grossesses de Merck tenu pour le Varivax® n’avait recensé aucun cas de syndrome varicelleux congénital pendant les 16 années d’utilisation du vaccin et les données n’étayaient aucun indice d’un risque accru d’avortement spontané ou d’anomalie congénitale. Enfin, une revue complète de la littérature de 2010 à 2012 n’a fait ressortir aucune inquiétude supplémentaire concernant l’innocuité.

Le GACVS a soulevé plusieurs questions non traitées dans cette revue: (1) dans quelle mesure la vaccination antivaricelleuse augmenterait-elle le risque de déplacement de la varicelle vers des tranches d’âges supérieures, parmi lesquelles cette maladie est généralement plus grave et le risque potentiel correspondant dépendrait-il du nombre de doses de vaccin administrées (une dose unique comporterait-elle un plus grand risque que 2 doses et une dose de rappel supplémentaire serait-elle nécessaire?); (2) les risques associés aux vaccins antivaricelleux actuellement disponibles restent-ils similaires à ceux décrits auparavant; et (3) quel serait le rapport risque/bénéfice de l’utilisation de ce vaccin dans les pays à revenu intermédiaire – tranche inférieure (PRITI) où l’on trouve une forte proportion de personnes immunodéprimées non détectées, notamment des enfants vivant avec le VIH, cancéreux ou présentant d’autres déficits immunitaires. Le GACVS a recommandé de réunir des données supplémentaires pour déterminer le profil d’innocuité complet du vaccin antivaricelleux dans la perspective de son déploiement éventuel dans les PRITI. Il a aussi préconisé une surveillance de la varicelle maladie pour évaluer l’efficacité du vaccin et un renforcement de celle de ses manifestations indésirables en cas d’introduction dans un PRITI.

Notant que des éléments importants concernant l’innocuité se sont accumulés depuis le dernier rapport de l’OMS en 1998, le GACVS a conclu qu’il convenait de réunir des données supplémentaires et de les étudier pour achever de dresser le bilan risques/bénéfices complet du vaccin antivaricelleux à l’échelle mondiale.

Vaccins contre la grippe pandémique

Le GACVS a examiné 2 mises à jour concernant l’innocuité des vaccins contre la grippe A(H1N1)pdm09, qui portaient notamment sur les associations avec la narcolepsie et le SGB. Le lien entre l’utilisation du vaccin pandémique adjuvanté Pandemrix® (GlaxoSmithKline) et la narcolepsie juvénile soudaine a ainsi été confirmé dans 4 pays (Finlande, Irlande, Norvège et Suède), où le vaccin est fortement utilisé chez les enfants et les adolescents. Dans tous ces pays, le risque absolu est faible et le risque relatif significativement élevé, allant de 6,6 pour 100 000 [intervalle de confiance (IC) à 95%: 3,1-14,5] en Suède à 13,0 pour 100 000 (IC à 95%: 4,8-34,7) en Irlande. Jusqu’à présent, une telle association a été observée chez les adultes uniquement en France. D’autres études sont en cours de finalisation au Royaume-Uni et au Canada. Bien que le Pandemrix® (2009 H1N1) ne soit plus utilisé et que tous les lots de ce vaccin soient maintenant périmés, le GACVS considère que les recherches doivent se poursuivre pour mieux caractériser les mécanismes biologiques potentiellement sous-jacents à cette association. La plupart des cas de narcolepsie, avec ou sans exposition au Pandemrix®, apparaissent chez des sujets porteurs de l’allèle HLA DQB1*0602. Il est crucial de comprendre les facteurs déclenchants et les causes intervenant dans cette association, compte tenu notamment de la nécessité d’élaborer de nouveaux vaccins pour se protéger des pandémies à venir.

L’association entre le SGB et le vaccin antigrippal est apparue pour la première fois suite à la campagne de vaccination contre la grippe porcine menée en 1976 aux Etats-Unis (risque attribuable: environ 1 cas de SGB pour 100 000 vaccinations). Le SGB est une neuropathie périphérique aiguë à médiation immunitaire relativement rare (1 à 2 cas pour 100 000 personnes et par an). Dans une proportion des cas allant jusqu’à 75%, le SGB est précédé par une maladie infectieuse, et notamment par une infection gastro-intestinale ou respiratoire. L’agent pathogène le plus fréquemment identifié en association avec l’apparition ultérieure d’un SGB est Campylobacter jejuni (fréquence estimée: 1 cas de SGB pour 3000 épisodes infectieux).

Après 1976, plusieurs études ont démontré l’absence d’augmentation ou un accroissement léger du risque de SGB après l’utilisation de vaccins contre la grippe saisonnière humaine, mais la vigilance est restée forte et le syndrome a fait l’objet d’une surveillance étroite pendant la campagne de vaccination contre la grippe pandémique A(H1N1)pdm09.

Le GACVS a analysé des études de surveillance active publiées et non publiées ayant suivi l’apparition des cas de SGB pendant les campagnes de vaccination contre la grippe pandémique A(H1N1)pdm09. Les données provenaient de pays isolées tels que l’Allemagne, le Canada, les Etats-Unis, la France, le Royaume-Uni et la Suède, d’une étude multinationale réalisée par l’Union européenne et d’une étude mondiale. Certaines de ces études, mais pas toutes, ont mis en évidence une incidence relative du SGB de 2,28 à 3,76 suite à l’utilisation des vaccins contre la grippe pandémique A(H1N1)pdm09 adjuvantés et non-adjuvantés. Globalement, les données disponibles sont compatibles avec une faible augmentation du risque de SGB après la vaccination contre la grippe A(H1N1)pdm09 substantiellement inférieure à celle observée après la campagne de vaccination contre la grippe porcine de 1976 aux Etats-Unis.

Vaccins vivants atténués contre la dengue

Le GACVS a examiné les progrès dans la mise au point de vaccins vivants tétravalents recombinants contre le virus de la dengue, parmi lesquels au moins un vaccin candidat chimérique utilisant comme squelette génétique le virus de la fièvre jaune est en cours d’essai de phase III. Son objectif était d’apprécier de manière proactive les plans d’évaluation de l’innocuité pour déterminer quelles données seraient essentielles pour cette évaluation si le vaccin venait à atteindre le stade de l’autorisation en vue d’une utilisation parmi des populations que la dengue affecte de manière importante.

À ce jour, aucune manifestation postvaccinale grave n’a été enregistrée parmi les 41 700 sujets ayant participé aux différentes phases des essais de vaccins contre la dengue. En outre, aucun excès de cas de dengue ou de dengue sévère attribuable au virus vaccinal n’a été mis en évidence chez les bénéficiaires de la vaccination par rapport à des groupes témoins. Les résultats publiés d’une étude de phase 2b conduite en Thaïlande chez des enfants d’âge scolaire indiquaient une efficacité globale de 30%, mais il existait des éléments en faveur d’une protection plus importante contre 3 des 4 sérotypes.5 Le GACVS a admis que le profil d’innocuité observé à ce jour est encourageant, mais l’efficacité du vaccin en termes de protection contre la dengue reste un élément critique, qui reste à confirmer.

Le Comité a reconnu que plusieurs aspects continueraient de poser problème dans l’appréciation de l’innocuité des vaccins contre la dengue si les études de phase III venaient à indiquer une efficacité de ces vaccins contre la maladie clinique, et notamment le manque d’harmonisation entre les classifications des cas de dengue et l’insuffisance du consensus sur la durée du suivi ou sur les types de virus auxquels il faudrait être exposé pendant le suivi pour évaluer le risque théorique d’aggravation éventuelle des issues de la dengue sévère induit par le vaccin. L’évaluation de l’innocuité des vaccins contre la dengue est aussi compliquée par la rareté des manifestations indésirables suspectées que l’on pourrait facilement imputer au vaccin, à savoir un neurotropisme ou un viscérotropisme dû à la présence du squelette viral appartenant au virus de la fièvre jaune et la survenue de formes graves de l’infection naturelle potentiellement induite par une protection vaccinale incomplète.

En 2008, l’OMS a publié des recommandations techniques pour guider la mise au point des vaccins contre la dengue. Le GACVS convient qu’il faudrait s’efforcer de suivre à long terme des cohortes de personnes vaccinées et non vaccinées, y compris les sujets participant à des essais randomisés en double aveugle, pour contribuer à la détermination de l’innocuité des vaccins contre la dengue lorsque ces sujets sont exposés à plusieurs cycles d’infection naturelle. En outre, il sera important de conserver des échantillons appropriés de sérum et de cellules mononucléaires du sang périphérique pour étudier dans l’avenir les mécanismes immunitaires de protection ou de sensibilisation introduits par les vaccins contre la dengue. En outre, les études post-autorisation fourniront des estimations de l’efficacité à long terme de la vaccination contre plusieurs sérotypes de virus de la dengue dans des populations de grande ampleur; évalueront le risque d’échappement du virus vaccinal et tous les effets éventuels de protection indirecte que pourrait avoir la vaccination; permettront de trancher quant à la nécessité d’une dose de rappel; et indiqueront tout déplacement éventuel dans les tranches d’âges touchées par la dengue. Le GACVS a identifié plusieurs démarches à envisager dans la conception de ces études: collecte de données de fond par la surveillance de la dengue; recours à une introduction par étapes (études de type par étapes, par exemple); application de la méthode cas-témoins ou basée sur les cas seulement (pour détecter des manifestations indésirables précoces et rares); et étude épidémiologique des signaux, en tant que moyens les plus appropriés pour établir un lien de causalité avec certaines manifestations postvaccinales indésirables.

Initiative mondiale pour la sécurité des vaccins

En 2011, l’OMS et un groupe de partenaires ont mis au point le Projet mondial pour la sécurité des vaccins (GVS Blueprint), un document stratégique ayant pour ambition de mettre en place des systèmes de pharmacovigilance à l’égard des vaccins efficaces dans tous les pays.6 Le GVS Blueprint est une composante du Plan d’action mondial pour les vaccins approuvé par l’Assemblée mondiale de la Santé en mai 2012. L’Initiative mondiale pour la sécurité des vaccins (GVSI) a été mise sur pied pour réaliser ce projet et bénéficie des conseils du groupe de planification de la GVSI. Les objectifs stratégiques du projet que l’on s’attend à voir atteindre par la GVSI sur la période 2012–2020 sont entre autres: (1) l’obtention d’une capacité minimale en matière de sécurité des vaccins dans tous les PRITI; (2) la promotion d’activités de pharmacovigilance renforcées pour les vaccins dans les pays ayant des besoins spécifiques; et (3) la mise en place d’une structure d’assistance technique à l’échelle mondiale.

Le GACVS a examiné la mise au point du plan de travail de la GVSI et la présentation de ses produits par le biais de son site web.7 La GVSI a identifié des activités permettant de remplir les 8 objectifs stratégiques du projet grâce à la participation d’un réseau étendu de parties prenantes exerçant une pharmacovigilance à l’égard des vaccins à l’échelle mondiale. Un portefeuille d’activités a été constitué en tant qu’outil de gestion pour la mise en œuvre du projet. Au sein de ce portefeuille, les activités ont été affectées de priorités en fonction de leur impact attendu, de leur faisabilité et de leur désirabilité. Le portefeuille reconnait dûment les rôles respectifs des initiateurs, des gestionnaires et des donateurs pour chaque activité. C’est aussi une ressource pour toutes les parties prenantes à la pharmacovigilance mondiale, qui les aide à connaître les efforts en cours, favorise de plus grandes synergies, limite la duplication des activités et permet la mobilisation des moyens. Les bureaux régionaux de l’OMS dirigent le soutien aux pays dans le renforcement des capacités et la résolution des problèmes de sécurité vaccinale. Actuellement, le portefeuille comprend 94 activités, dont 31 ont été reconnues comme devant bénéficier de la plus forte priorité.

Le GACVS a examiné les domaines d’interaction entre son mandat consistant à fournir un avis sur des questions en rapport avec la sécurité des vaccins d’importance mondiale et celui de la GVSI, qui est d’appuyer et de renforcer les capacités mondiales de pharmacovigilance à l’égard des vaccins. Il a reconnu que les stratégies de la GVSI étaient nécessaires pour améliorer les systèmes de sécurité vaccinale et pour développer des réseaux permettant d’améliorer la surveillance et l’évaluation des problèmes de sécurité vaccinale, ainsi que la réponse à ces pro-blèmes. Le développement rapide des activités qui devraient accompagner l’Initiative mondiale pour les vaccins fera également apparaître un réseau complexe de parties prenantes, dont les rôles et les responsabilités seront à définir aussi clairement que possible. La GVSI intervient dans plusieurs directions qui recoupent les domaines d’activité d’autres groupes établis. La complémentarité des avis émis par les organes chargés de la sécurité des vaccins et de ceux d’autres groupes consultatifs dans les domaines de la vaccination et de la santé publique doit faire l’objet d’une attention particulière, tant au niveau mondial que régional. Le GACVS a identifié plusieurs domaines dans lesquels la GVSI devrait clairement indiquer le rôle directeur de l’OMS en tant qu’organisateur mondial de la surveillance sanitaire et des systèmes de santé. Les efforts doivent notamment aussi porter sur l’implication des groupes techniques consultatifs nationaux sur la vaccination dans l’évaluation de l’innocuité des vaccins et la communication concernant les activités; le recours à des institutions de formation et d’enseignement supérieur existantes comme autres moyens pour former à la sécurité des vaccins, l’engagement des fabricants de vaccins à poursuivre les échanges d’informations et le développement actif d’une liste d’experts de la pharmacovigilance à l’égard des vaccins suffisamment sensibilisés aux problèmes culturels et proches sur le plan géographique pour répondre aux besoins des pays.

La GVSI propose des solutions pour un certain nombre de besoins non satisfaits en matière de sécurité vaccinale. Le cadre du projet GVS Blueprint permet d’impliquer un grand nombre de nouveaux acteurs dans un effort collaboratif de grande envergure. Néanmoins, l’accroissement du volume d’activités et de l’intérêt suscité générera une compétition et des problèmes de compétences nécessitant des obligations redditionnelles claires et une assurance de la qualité. Le GACVS a donc proposé une analyse approfondie des moyens pour répondre aux besoins complexes en matière de sécurité vaccinale et l’élaboration d’un cadre d’obligations redditionnelles pour l’ensemble des parties prenantes à la GVSI. Á l’égard de la GVSI, le GACVS gardera un rôle d’expertise et de conseil en fournissant une évaluation indépendante des données relatives aux problèmes de sécurité vaccinale de portée mondiale identifiés par l’OMS ou à son intention. Le nombre rapidement croissant d’activités proposées nécessitera aussi un système plus complet de priorisation, s’appuyant sur des critères appropriés. Le Comité est bien placé pour aider à définir ces critères, en veillant à ce que les activités des partenaires techniques répondent aux besoins des PRITI en matière de renforcement de leurs capacités pour assurer la sécurité vaccinale.

  • Voir No. 41, 1999, pp. 337–338.
  • Le GACVS a invité d’autres experts pour qu’ils présentent et discutent les preuves relatives à des sujets particuliers. Parmi ces experts, figuraient des personnes affiliées aux institutions suivantes: Center for Biologics Evaluation and Research (US Food and Drug Administration), Rockville, MD, États-Unis; aux Centers for Diseases Control and Prevention, Dengue Branch, San Juan, Puerto Rico; London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, Royaume-Uni; Merck & Co, Upper Gwynedd, PA, États-Unis; National Institute for Health and Welfare, Helsinki, Finlande; Sanofi Pasteur, Lyon, France; Shantha Biotechnics Limited, Hyderabad, Inde; University of California, Los Angeles, CA, États-Unis; University of Cincinnati, OH, États-Unis; Université de Laval, Québec, Canada.
  • Voir No. 32, 1998, pp. 241–248.
  • Stratton K et al., eds. Adverse events of vaccines: evidence and causality. Washington DC, Institute of Medicine of the National Academies, août 2011.
  • Sabchareon A et al. Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised, controlled phase 2b trial. Lancet, 2012, 380:1559–1567.
  • Voir http://extranet.who.int/iris/restricted/bitstream/10665/70919/1/WHO_IVB_12.07_eng.pdf.
  • Voir http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/en/