Sécurité mondiale des vaccins

Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale, 3-4 décembre 2014

Le Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale (GACVS), organisme international composé d’experts cliniques et scientifiques, a été créé par l’OMS pour la conseiller, en toute indépendance et avec la rigueur scientifique voulue, sur les problèmes de sécurité vaccinale pouvant avoir une importance mondiale.1 Le GACVS a tenu sa trente et unième réunion à Genève (Suisse), les 3 et 4 décembre 2014.2 Le Comité a examiné les questions portant sur le suivi de l’innocuité des nouveaux vaccins contre la dengue, le paludisme et le virus Ebola. Il a également passé en revue les problèmes méthodologiques liés à la performance des systèmes de surveillance de la sécurité vaccinale, à l’évaluation du contenu des sites en ligne à inclure dans le Réseau pour la sécurité des vaccins, ainsi qu’au renforcement de la standardisation de la surveillance de l’innocuité des vaccins utilisés pendant la grossesse.

Préparation à l’introduction du vaccin contre la dengue

La phase 3 de l’évaluation clinique de grande ampleur d’un vaccin vivant recombinant tétravalent contre la dengue (CYD-TDV, Sanofi-Pasteur) chez >30 000 personnes dans des pays d’Asie et d’Amérique latine confirme son efficacité protectrice.3, 4 Les données sur l’innocuité provenant des études cliniques indiquent des réactions indésirables locales et générales comparables à celles enregistrées pour d’autres vaccins vivants atténués disponibles. Aucun problème d’innocuité n’a été repéré. Le profil d’innocuité du CYD-TDV ressortant des 2 études en phase 3 concorde avec les données de la phase 2b déjà publiées et examinées par le GACVS.5

En préparation du lancement de ce vaccin, des orientations pour le suivi de son innocuité seront nécessaires. Lors d’un examen préliminaire des risques devant être envisagés, le Comité a relevé au moins 4 groupes de problèmes: i) la possibilité théorique d’observer des cas de dengue plus sévères après la vaccination en raison de la stimulation préalable du système immunitaire; ii) des événements liés à un élément du vaccin, en particulier le virus vaccinal de la fièvre jaune génétiquement modifié; iii) des risques dans des populations présentant certains états spécifiques (sujets immunodéficients, femmes enceintes ou qui allaitent, patients atteints de maladies chroniques); et iv) les risques relatifs à l’administration concomitante avec d’autres vaccins dans le cadre d’un programme national de vaccination.

Le suivi de ces risques nécessitera une stratégie bien définie. Le GACVS a confirmé les larges approches proposées antérieurement et incluant la surveillance de la dengue, des modèles d’introduction du vaccin permettant de tester des hypothèses et la surveillance active de certaines manifestations post-vaccinales indésirables susceptibles d’être rares mais potentiellement sévères. Le Comité a conclu qu’il fallait élaborer un avis sur la gestion du risque, en parallèle avec celui du fabricant, afin d’aider les premiers pays introduisant le vaccin à évaluer l’innocuité de ce nouvel outil important pour la santé publique. Cela comportera la collecte sur le long terme des données en population, en particulier pour évaluer des événements liés au renforcement de la dengue lié à l’immunité résultant de la vaccination ou de l’infection naturelle. Après l’introduction du CYD-TDV, il faudra surveiller attentivement son innocuité de même que son efficacité. À cause de la nécessité de surveiller des événements rares possibles en s’appuyant sur des diagnostics fiables, il sera souhaitable de mener des études multicentriques.

Préparation à l’introduction du vaccin antipaludique

Cette session a fait suite à la discussion en juin 2014 sur la préparation à l’introduction du vaccin antipaludique.6 Les données sur l’innocuité et l’efficacité provenant de l’essai multicentrique en phase 3 du vaccin RTS,S/A01 (GSK Biologicals) dans 11 centres en Afrique ont été examinées. Au total, 8922 enfants âgés de 5 à 17 mois et 6537 nourrissons âgés de 6 à 12 semaines ont été répartis aléatoirement en 3 groupes égaux recevant 3 doses de RTS,S/AS01 (à 0, 1, 2 mois) et un rappel (à 20 mois), ou 3 doses de RTS,S/AS01 et un vaccin de comparaison autre que celui antipaludique, ou 4 doses d’un vaccin de comparaison (rage ou méningocoque C). Les enfants ont été suivis sur une durée médiane de 48 mois après la dose 1 pour la tranche d’âge des 5 à 17 mois et 38 mois pour la tranche d’âge des 6 à 12 semaines pour la surveillance de l’innocuité. Deux signaux, déjà publiés dans les analyses intermédiaires suivant la première série à 0, 1 et 2 mois, ont été observés. Le premier était une augmentation du risque de convulsions fébriles dans les 7 jours suivant la vaccination et le second une possible augmentation du risque de méningite (sans que ne se dégage clairement un regroupement temporel après la vaccination). La société a également présenté un plan de gestion du risque et un plan de suivi post-homologation. Pour ce dernier, il est prévu d’instaurer une surveillance des événements dans des cohortes sur un certain nombre de sites en Afrique. Cette méthode sera utilisée pour obtenir les fréquences spontanées des événements indésirables ayant un intérêt particulier et les données sur l’incidence du paludisme dans une cohorte d’environ 40 000 enfants préalablement à l’introduction du vaccin. Par la suite, le suivi des événements se poursuivra après l’introduction du vaccin. De plus, au cours de la période de l’étude, la surveillance dans les hôpitaux sera utilisée pour repérer les événements indésirables graves après la vaccination présentant un intérêt. En plus des convulsions fébriles et de la méningite, l’étude surveillera des maladies potentielles à médiation immunitaire. Le GACVS a relevé que, si les études post-homologation prévues allaient permettre de caractériser davantage le risque de convulsions fébriles et de comparer les taux de méningite avant et après l’introduction du vaccin (bien qu’ils puissent être affectés par les épidémies de méningite), il était peu probable qu’elles identifient les risques potentiels liés à de très rares affections, comme certaines maladies potentielles à médiation immunitaire, sauf si ces risques sont importants.

Après l’exposé de la société, le GACVS s’est penché sur les progrès accomplis dans l’élaboration par l’OMS d’orientations sur la surveillance de l’innocuité après l’homologation du vaccin antipaludique RTS,S/AS01 au moyen d’études spéciales. L’approche proposée consiste à étudier les signaux repérés lors des essais cliniques et à dresser la liste des événements présentant un intérêt pour la surveillance post homologation. Elle récapitule aussi les modèles et conditions possibles pour des études spéciales de ces effets présentant un intérêt. Le GACVS a discuté des difficultés potentielles pour établir précisément les taux des convulsions fébriles en l’absence d’un suivi actif, du fait qu’elles sont passagères et peuvent survenir en dehors des établissements de santé. Comme ce risque a déjà été repéré et quantifié au cours des essais cliniques avant l’homologation (et comme il est statistiquement significatif dans les analyses secondaires des séries de cas autocontrôlées), il pourrait être judicieux d’orienter en priorité les ressources limitées pour les études post-homologation sur les effets les plus graves. Pour certains résultats, l’efficience pourrait être obtenue en planifiant des méta-analyses des données avant et après homologation collectées au moyen de protocoles similaires.

Les orientations sur la surveillance des événements indésirables d’intérêt particulier doivent être adaptées pour prendre en compte les ressources et les infrastructures que l’on peut s’attendre à trouver dans les premiers pays introduisant le vaccin, en optimisant les synergies là où c’est possible. Par exemple, dans le cas de la méningite, il existe un réseau de surveillance bien établi dans les pays de la ceinture de la méningite, susceptible de fournir des validations fiables des cas, si le statut de la vaccination par le RTS,S peut également être vérifié. Afin de faciliter l’application des orientations, des protocoles pour chacune des affections présentant un intérêt devraient être élaborés conjointement avec des cliniciens et des épidémiologistes travaillant dans les pays à l’étude. Concernant les maladies potentielles à médiation immunitaire en particulier, le GACVS s’inquiète du fait que de nombreux pays qui introduiront le vaccin antipaludique manquent de moyens pour repérer la majorité de ces évènements. Il est recommandé d’organiser une consultation avec les experts des pays mettant en œuvre la vaccination pour approfondir ce qui peut (ou ne peut pas) être identifié et correctement étudié.

Le GACVS a également souligné que, comme pour l’introduction d’autres vaccins, il est essentiel de permettre la notification spontanée de tout problème d’innocuité lié à ce vaccin. Cela voudra dire de revoir les systèmes existants de surveillance de la sécurité vaccinale et de planifier des développements pour les améliorer à partir des outils disponibles et s’assurer des connaissances de ceux qui participent à la vaccination antipaludique. Cela implique aussi pour ces pays d’avoir mis en place des capacités suffisantes pour enquêter sur les cas d’événements indésirables graves et d’avoir accès à des experts pour évaluer le lien de cause à effet entre ces événements et l’administration du vaccin.

Innocuité des vaccins contre le virus Ebola

L’OMS soutient activement la coordination dans la mise au point d’un vaccin et y joue un rôle essentiel. Deux vaccins contre le virus Ebola sont actuellement en phase 1 des essais cliniques: le ChAd3-EBO-Z (GSK Biologicals/NIAID) et le rVSV-ZEBOV (NewLink/Merck). Les calendriers pour la mise à disposition des données de la phase 1 et les grandes étapes des essais en phase 2/3 ont été présentés. Les essais en phase 3 devraient commencer au début de l’année 2015, avec des données initiales sur l’innocuité peut-être disponibles dès juin 2015. Malgré la nécessité d’un programme accéléré de mise au point du vaccin, les étapes cruciales pour en garantir l’innocuité et la qualité sont respectées. Des comités des bonnes pratiques de fabrication surveillent la qualité. Des comités d’éthique, des conseils de surveillance des données sur l’innocuité et d’autres conseils scientifiques supervisent l’ensemble des essais et s’intéressent en particulier au besoin d’obtenir des données de grande qualité.

1) Le vaccin ChAd3-EBO-Z se compose d’un vecteur recombinant dérivé d’un adénovirus de chimpanzé de type 3 (ChAd3) à réplication défectueuse codant la glycoprotéine du virus Ebola Zaïre (EBOV-Z). Les données précliniques ont révélé une immunité aiguë contre le virus EBOV-Z après une seule dose et une immunité durable après une séquence dite «prime-boost» (primovaccination-rappel). Les résultats ont été présentés pour l’essai VRC 207 en phase 1 (site: États-Unis; produit: bivalent 2 x 1010 et 2 x 1011 particules; phase 1; n = 20; date de début: 2 septembre 2014).7 Les données sur l’innocuité et la réactogénicité dans le groupe de 2 x 1011 particules ont comporté 2 sujets sur 10 signalant de la fièvre (1 de degré 3), 3 présentant une neutropénie ou une leucopénie asymptomatique transitoire et 2 présentant un allongement asymptomatique du temps de céphaline activé (conforme à un effet in vitro lors de l’essai en laboratoire). Les chercheurs n’ont constaté aucun problème d’innocuité à la dose la plus élevée au cours de cette étude en phase 1. Une réponse immunitaire dépendante de la dose a été mise en évidence aux semaines 2 et 4.

Les études en cours comportent une étude de dose monovalente en phase 1 (n = 60) au Royaume-Uni (EBL01), une étude en phase 1 (n = 91); au Mali (CVD-1000), une étude de 2 doses bivalentes (n = 100 + 10 avec dose de rappel); une étude de dose monovalente en phase 2a (n = 120) en Suisse (Cad3-EBOZ Lau); et une étude de dose monovalente (n = 20) aux États-Unis (VRC 207, deuxième partie). Deux essais en phase 1 et 1a sont prévus au Mali et en Ouganda.

2) Le vaccin rVSV-ZEBOV est un virus recombinant de la stomatite vésiculaire dans lequel la protéine G de l’enveloppe du VSV est supprimée et remplacée par la protéine G du virus EBOV-Z. Au 28 novembre 2014, au total 69 sujets avaient reçu des doses vaccinales de 3 x 106 ou 5 x 107 particules dans le cadre de plusieurs essais en phase 1 en cours (Allemagne, États-Unis – 2 sites, Gabon, Kenya, Suisse). Le profil de réactogénicité a été présenté comme acceptable, sans événements indésirables graves. On a observé dans les événements indésirables généraux de degré 1-2 de la fièvre, de la fatigue, des myalgies, des céphalées et une baisse transitoire de la numération des leucocytes, en général au cours des 3 premiers jours suivant l’administration. Le pourcentage des cas de fièvre a été variable selon les sites d’étude. Il y a des signes minimaux d’excrétion de la souche vaccinale.

Les données initiales n’ont pas mis à jour de problèmes majeurs d’innocuité pour ces 2 produits. Il faudra en revanche obtenir des données supplémentaires pour évaluer des réactions rares ou retardées susceptibles de se produire, ainsi que les risques dans certains sous-groupes de la population, comme les sujets immunodéficients, les femmes enceintes et les patients souffrant d’affections médicales chroniques.

Le GACVS a étudié le rôle des diverses parties prenantes dans la mise au point des vaccins contre le virus Ebola, en particulier les organismes participant à l’évaluation des données des essais cliniques, le Groupe stratégique consultatif d’experts sur la vaccination (SAGE), pour donner des recommandations sur l’utilisation des vaccins et les stratégies de mise en œuvre, ainsi que du GACVS pour l’évaluation du risque. Ce dernier va établir un sous-groupe chargé de s’intéresser rapidement aux nouvelles données factuelles et d’évaluer les risques liés aux vaccins contre le virus Ebola.

Indicateurs de performance pour les systèmes de surveillance de la sécurité vaccinale

On observe à l’échelle mondiale de grandes variations dans les taux de notification des manifestations post-vaccinales indésirables (MAPI) entre les pays et les régions. Actuellement, un grand nombre de pays ne signalent que peu ou pas de MAPI. Il n’existe pas d’indicateurs mondialement reconnus qui pourraient démontrer la fonctionnalité d’un système de surveillance des MAPI. La création de tels indicateurs est un élément important pour évaluer les progrès dans l’élaboration des systèmes de surveillance des MAPI. Le Plan d’action mondial pour les vaccins inclut la mise en place et le développement de la notification des MAPI en tant qu’action prioritaire pour le renforcement de tous les programmes de vaccination. Il est nécessaire d’avoir au moins un indicateur de performance pour suivre les progrès en vue d’atteindre cet objectif.

La finalité des indicateurs des MAPI n’est pas de définir des normes à l’aune desquelles comparer les pays. Il est admis que les pays se trouvent à divers stade de maturité concernant les systèmes de surveillance, que différents systèmes sont en place (y compris avec l’utilisation de produits vaccinaux variés) et qu’il est difficile de saisir la complexité et le fonctionnement d’un système au moyen d’un seul ensemble d’indicateurs. Les indicateurs de la surveillance des MAPI ont donc pour principal objectif de fournir aux pays des normes d’évaluation des progrès en vue d’une surveillance passive opérationnelle de la sécurité vaccinale. Pour tous les pays, le but sera de parvenir à un seuil minimal de notification des MAPI puis, progressivement, d’atteindre un ou plusieurs des indicateurs plus avancés. Cela permettra de fixer des cibles de travail puis, ensuite, de les améliorer progressivement.

Le GACVS a pris en compte un certain nombre de principes dans l’établissement d’un ensemble d’indicateurs pour la surveillance des MAPI. Trois types d’indicateurs sont proposés: i) surveiller le volume de rapports; ii) surveiller la qualité de ces rapports; et iii) surveiller la qualité de l’action en réponse aux MAPI graves.

L’approche proposée consiste à fixer un seul indicateur général, accompagné d’un certain nombre d’indicateurs plus perfectionnés. Les critères de définition de l’indicateur général reposent sur les principes de simplicité et de possibilité de le généraliser. Il évaluera les données déjà collectées par les pays et transmises au moyen du Formulaire conjoint de déclaration OMS/UNICEF. L’indicateur général proposé est le nombre de rapports de MAPI pour 100 000 nourrissons survivants par an.

Les indicateurs avancés sont élaborés en reconnaissant que les systèmes de surveillance des MAPI dans les pays (et parfois dans différentes régions des grands pays) en sont à des stades variables de développement. Il sera recommandé aux pays de sélectionner un ou plusieurs indicateurs avancés puis de passer progressivement aux niveaux supérieurs. On considère que, lorsqu’un pays a atteint le niveau le plus élevé d’un indicateur avancé, il a le système de surveillance des MAPI le plus perfectionné. Le GACVS travaille sur l’élaboration de ces indicateurs perfectionnés, ce qui inclura des essais pilotes dans des pays à différents stades de développement de leurs systèmes de surveillance des MAPI; une fois finalisés, ces indicateurs seront disponibles en ligne sur le site OMS de la sécurité mondiale des vaccins.

Critères d’évaluation des sites Internet ayant un contenu sur la sécurité des vaccins

Le Réseau pour la sécurité des vaccins (VSN), initiative du GACVS, a été lancé en 2004 en réponse au nombre croissant de sites en ligne donnant des informations trompeuses sur la sécurité des vaccins. Compte tenu du développement rapide d’Internet ces 10 dernières années et des multiples technologies nouvelles de partage de l’information, le GACVS a jugé qu’il était important de passer en revue les critères actuels pour les bonnes pratiques en matière d’information, afin de s’assurer qu’elles demeurent fondées sur des bases factuelles, pertinentes, actualisées et complètes.

Le Réseau VSN a pour objectif principal d’améliorer la diffusion mondiale sur le Web des données concernant la sécurité des vaccins en respectant les bonnes pratiques en matière d’information. Pour évaluer les renseignements en ligne auxquels le public a accès, le GACVS a défini 4 catégories de critères basés sur la crédibilité, le contenu, l’accessibilité et la présentation, que doivent respecter les sites fournissant des informations sur la sécurité des vaccins. L’OMS évalue les sites en fonction de ces critères et fournit une liste des ressources dans de multiples langues.8

Un groupe de travail a revu les critères entre septembre et décembre 2014. Tout au long du processus, il a axé la révision sur 6 facteurs essentiels: 1) diminution et regroupement des critères; 2) révision du libellé pour les besoins de clarté et d’actualisation; 3) révision des catégories; 4) détermination de la faisabilité de la mise en œuvre par les sites; 5) détermination des critères cruciaux à remplir avant de permettre aux sites en ligne de rejoindre le Réseau; 6) reconnaissances des normes et tendances émergentes, comme les plateformes mobiles et les réseaux sociaux.

Le groupe de travail a présenté une actualisation du Réseau et un projet de critères révisés à étudier lors de la réunion du GACVS en décembre 2014. Le Comité a passé en revue chaque critère, avec des discussions et des recommandations centrées sur des aspects particulièrement sensibles, comme la transparence du parrainage des sites.

Le groupe de travail amendera le projet de révision des critères en fonction des recommandations du GACVS et préparera un ensemble définitif de critères révisés à présenter au Comité en juin 2015. Il rédigera aussi un document détaillé d’orientation, en complément de la liste des critères, pour fournir aux propriétaires des sites des instructions détaillées et des exemples sur la façon de remplir chaque critère. Une fois approuvés par le GACVS, les critères révisés et le document d’orientation seront publiés en ligne sur la page OMS du Réseau.

Pour ce qui est des prochaines étapes, le groupe de travail fera une analyse des tendances de la communication et des plateformes qui y sont liées, fournira une recommandation indiquant si le Réseau doit évaluer ces nouvelles technologies et déterminera s’il existe déjà des bonnes pratiques en matière d’information sur ces plateformes. Les résultats de cette analyse orienteront l’élaboration d’un plan stratégique sur 2 ans pour le Réseau. Le groupe de travail présentera au GACVS en juin 2015 la proposition d’ajouter les nouvelles technologies au Réseau et le plan sur 2 ans.

Utilisation des vaccins pendant la grossesse

Avec l’attention accrue portée aux effets bénéfiques de certains vaccins administrés aux femmes enceintes, il est également nécessaire de mieux comprendre les conséquences au niveau de la sécurité. Le GACVS a pris note du nouveau travail visant à harmoniser les définitions de cas pour les MAPI liées à la vaccination pendant la grossesse et effectué par un groupe spécial d’experts volontaires, la Brighton Collaboration œuvrant conjointement avec l’OMS. Le Comité s’est félicité des travaux en cours pour renforcer les études et les communications intéressant la sécurité vaccinale chez la mère. Les activités proposées s’appuient sur des travaux antérieurs fructueux reposant sur un examen des parties intéressées, le rassemblement des termes et des définitions actuellement utilisés et un série de réunions du groupe de travail de la Brighton Collaboration, pour produire un ensemble de définitions et d’applications des termes pour la pharmacovigilance concernant les vaccins. Le GACVS a déterminé les besoins réglementaires pour inscrire ces définitions dans les codes MedDRA, l’existence de définitions de cas déjà utilisées, par exemple dans les registres des grossesses, et les bases de données électroniques sur la santé et les statistiques vitales. Il est admis qu’il sera difficile de parvenir à un consensus et d’appliquer ces définitions dans des études épidémiologiques dans des contextes de revenu faible ou intermédiaire, compte tenu des ressources et des capacités sanitaires limitées. Le renforcement des capacités pour la surveillance des MAPI dans des contextes de faible revenu nécessitera un appui en continu et facilitera l’utilisation de ces définitions de cas.


1Voir No 41, 1999, pp. 337-338.

2Le GACVS a invité d’autres experts pour présenter et discuter les données relatives à des sujets particuliers, notamment des personnes affiliées aux organismes suivants: Hôpital universitaire pour enfants Bâle, (Suisse): Wellcome Trust et la London School of Hygiene and Tropical Medicine, Londres (Royaume-Uni): Université du Colorado, Aurora CO (États-Unis): Faculté de Médecine de l’Université du Maryland, Baltimore MA, (États-Unis): Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta GA (États-Unis d’Amérique): PATH, Washington DC (États-Unis): GSK Biologicals, Wavre (Belgique): NewLink Genetics, Ames IA (États-Unis).

3Capeding et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet 2014; 384:1358-13565.

4Villar et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. NEJM e-pub 3 novembre 2014.

5Voir No 6, 2013, pp. 68-69.

6Voir No 29, 2014, pp. 331-332.

7 Ledgerwood et al. Chimpanzee adenovirus vector Ebola vaccine – Preliminary Report. NEJM 2014 e-pub 26 novembre.

8Voir la page de l’OMS sur le réseau VSN: http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/communication/network/vaccine_safety_websites/fr/.