Sécurité mondiale des vaccins

Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale, 2 et 3 décembre 2015

Le Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale (GACVS) est un organe consultatif indépendant composé d’experts cliniques et scientifiques qui fournissent à l’OMS des conseils d’une grande rigueur scientifique sur des problèmes de sécurité vaccinale susceptibles d’avoir une portée mondiale.1 Le GACVS a tenu sa trente troisième réunion à Genève (Suisse) les 2 et 3 décembre 2015.2 Le Comité a examiné les caractéristiques cliniques et démographiques des grappes de réactions liées à l’anxiété à l’égard de la vaccination et a discuté de la détection des signaux de sécurité vaccinale à partir des bases de notifications spontanées. Il s’est également intéressé à l’innocuité du vaccin antipaludique RTS,S, à la sécurité des vaccins contre le papillomavirus humain (PVH), au risque de narcolepsie associé au vaccin contre la grippe pandémique, et au profil d’innocuité des vaccins antivarioliques.

Grappes de réactions anxieuses postvaccinales

Les programmes de vaccination de plusieurs pays ont été confrontés à des grappes de réactions anxieuses postvaccinales, attirant l’attention des médias et du public dans le monde entier. Il importe de comprendre ces manifestations et d’en cerner les caractéristiques et les causes pour orienter les mesures de santé publique susceptibles de les prévenir, et d’en améliorer la prise en charge.

Le Comité a pris connaissance des informations actualisées concernant la survenue de ces manifestations, tirées de publications scientifiques pertinentes, des médias traditionnels et des médias sociaux de différents pays, notamment: l’Iran (vaccin à base d’anatoxine tétanique, 1992); l’Italie (vaccin contre l’hépatite B, 1995); la Jordanie (vaccin antidiphtérique-antitétanique, 1998); l’Inde (vaccin à base d’anatoxine tétanique, 2001); le Viet Nam (vaccin anticholérique oral, 2001); l’Australie (vaccin contre le PVH, 2007); Taïwan, Chine (grippe H1N1, 2009); et les États-Unis d’Amérique (grippe H1N1, 2010). Le GACVS a constaté que ces grappes surviennent tant en milieu rural qu’urbain, à la fois dans les pays à revenu faible ou élevé, sur tous les continents, et avec différents vaccins. Les enfants des 2 sexes sont touchés, avec toutefois une plus grande fréquence chez les filles que chez les garçons selon certaines études. Les réactions, qui apparaissent généralement dans les 15 minutes qui suivent la vaccination, concernent principalement les enfants d’âge scolaire. Elles se manifestent par une grande variété de symptômes. Dans la plupart des grappes, ces réactions sont survenues lors de l’introduction d’un nouveau vaccin ou d’une modification du programme de vaccination systématique, par exemple l’ajout d’une nouvelle tranche d’âge ou d’un nouveau contexte de vaccination. On a constaté qu’une petite grappe apparue au sein d’un groupe donné pouvait se propager rapidement pour donner lieu à une plus grande flambée, mettant en jeu plusieurs grappes. La riposte suscitée par ces grappes et leur impact sur les programmes de vaccination variait d’un pays à l’autre. Les interventions de santé publique menées pour regagner la confiance des communautés après de telles manifestations étaient souvent coûteuses, exigeant des ressources importantes.

Une enquête réalisée dans 12 pays à revenu faible ou intermédiaire en octobre 2015 a indiqué que de nombreux pays sont conscients de la survenue de ces manifestations. L’évanouissement était le symptôme le plus souvent signalé. L’enquête a également montré qu’à court terme, ces incidents entraînaient une baisse de confiance du public à l’égard de la vaccination, se traduisant par une diminution de la couverture vaccinale et un sentiment d’inquiétude et de crainte du personnel soignant devant administrer les vaccins; cependant, aucun impact majeur n’a été observé à long terme sur les programmes de vaccination, ce qui est essentiellement dû à la rapidité des interventions. Le Comité a noté qu’en raison des lacunes des systèmes nationaux de surveillance des manifestations postvaccinales indésirables (MAPI), les MAPI liées à l’anxiété sont souvent mal définies, insuffisamment signalées ou regroupées avec d’autres MAPI, la charge réelle de ces manifestations n’étant ainsi pas bien mise en évidence.

L’emploi de termes évocateurs de troubles psychologiques pour décrire les réactions anxieuses sévères s’est avéré inopportun pour les personnes vaccinées en raison de la stigmatisation et des conséquences associées à ces termes. La distinction entre les manifestations cliniques d’évanouissement, d’anxiété et d’hyperventilation associée et certaines autres affections comme l’anaphylaxie n’était pas toujours correctement établie, entraînant une prise en charge inadéquate des cas et des préjudices supplémentaires qui auraient pu être évités.

Le GACVS a également examiné en détail la grappe de réactions anxieuses à l’égard de la vaccination qui s’est récemment manifestée lors d’une campagne de vaccination de masse contre la rougeole dans un pays européen. Ces réactions sont signalées en nombre croissant depuis l’extension de l’âge de vaccination aux enfants d’âge scolaire et aux jeunes adultes. Il a par ailleurs été constaté que ces manifestations sont souvent mal comprises et méconnues des agents de santé. Des rumeurs, des peurs et des inquiétudes au sujet de «manifestations inconnues» se sont rapidement propagées dans les médias et les réseaux sociaux à l’aide des technologies modernes de communication, ayant probablement aggravé la situation. Du fait de leur grande visibilité, ces manifestations d’anxiété liées à la vaccination peuvent prendre de l’ampleur si elles ne sont pas correctement évaluées et prises en charge, passant d’une grappe aisément gérable à un véritable problème médical avec des conséquences dommageables sur les personnes atteintes et les programmes de vaccination. On a observé qu’il est important, pour prévenir ces incidents, de faire un travail de préparation adéquat avant les campagnes de vaccination, consistant notamment à sensibiliser et à former les agents de santé à ces manifestations, à établir un dialogue avec les communautés et à élaborer des stratégies médiatiques et de communication appropriées.

Le GACVS a constaté que l’ampleur de l’impact des réactions anxieuses postvaccinales n’est actuellement pas reconnue dans la littérature médicale. Plusieurs lacunes ont été identifiées. Il faudrait notamment des définitions de cas couvrant différents degrés de réactions anxieuses, ainsi que des orientations sur la manière de reconnaître, de prendre en charge et de prévenir les réactions anxieuses à l’égard de la vaccination. Il importe également d’identifier les stratégies de communication les mieux adaptées au public visé et de prévoir des interventions auprès des secouristes, des hôpitaux et des programmes de vaccination pour améliorer la reconnaissance et la prise en charge des grappes de réactions anxieuses postvaccinales et limiter leur durée et leur propagation. Des travaux de recherche devraient être menés sur les facteurs de prédisposition favorisant la survenue de ces grappes, sur les flambées et sur le rôle des médias sociaux. Il est en outre essentiel de définir des pratiques efficaces de prévention et d’intervention dans différents contextes. On a également constaté que ces grappes ne sont pas nécessairement spécifiques à la vaccination et peuvent survenir dans plusieurs contextes différents. Enfin, le GACVS a noté que le problème est susceptible d’être exacerbé par la méconnaissance de ces incidents, l’absence d’intervention rapide sur place, le recours trop fréquent à l’hospitalisation et les réactions excessives des prestataires de soins et des administrateurs de programme face à ces manifestations.

Signaux relatifs à la sécurité vaccinale dans la base de données du Centre de pharmacovigilance d’Uppsala

Comme l’avait demandé le GACVS en juin 2015, le Secrétariat a présenté 3 signaux récents de sécurité vaccinale enregistrés par le Centre de pharmacovigilance d’Uppsala (UMC) en avril et juillet 2015. Ces signaux étaient associés aux vaccins contre le PVH et aux troubles de la motilité gastro-intestinale, aux vaccins antirabiques et à l’érythème polymorphe, ainsi qu’à l’apparition d’une pemphigoïde bulleuse chez les nourrissons après vaccination. Sur la base de cette expérience, le GACVS a engagé une discussion sur la procédure à suivre pour examiner les signaux de sécurité vaccinale transmis par l’UMC et sur les critères à adopter pour décider des mesures devant être prises par le Comité.

Au titre du Programme OMS de pharmacovigilance internationale, l’UMC a institué Vigibase, une base de données mondiale à notification spontanée de rapports d’innocuité sur les cas individuels portant sur les produits sanitaires. Dans Vigibase, l’UMC soumet le sous-ensemble de rapports d’innocuité portant sur les vaccins à un algorithme bayésien pour identifier les notifications disproportionnées de paires vaccins-issues sanitaires, codées selon la terminologie médicale WHO-ART et MedDRA à titre d’alternative pour la première étape du processus de détection des signaux. Ce processus s’appuie sur l’utilisation de vigiMatch, un outil d’identification des doublons, et de vigiRank, une méthode dont l’une des composantes consiste à identifier les notifications disproportionnées, mais qui tient également compte d’autres aspects liés à la qualité et au contenu des rapports. Les cas correspondant aux signaux repérés par l’algorithme de détection font ensuite l’objet d’un examen clinique par un groupe d’experts en pharmacovigilance avant d’être communiqués au Programme OMS de pharmacovigilance internationale.

À l’heure actuelle, la majorité des rapports d’innocuité portant sur les vaccins proviennent des États-Unis et de pays européens. Les procédures utilisées pour la détection systématique des signaux par la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) à partir des données du Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) et par l’Agence européenne des médicaments (EMA) dans le cadre d’Eudravigilance ont été présentées. Ces procédures exploitent non seulement les données des notifications spontanées, mais aussi les informations sur l’innocuité préhomologation et les données issues de publications médicales et d’autres sources pour détecter les signaux qui représentent des hypothèses à vérifier et à évaluer.

Une présentation sur les méthodes statistiques de détection des signaux a souligné l’utilité de la base de données et des procédures de l’UMC pour la détection des signaux relatifs à la sécurité vaccinale. L’accent a été mis sur l’insuffisance des seules analyses de la disproportionalité pour détecter les signaux à partir de grandes bases de données et sur le fait que les méthodes statistiques ne fournissent que rarement des indications solides de causalité, étant toutefois justifiées pour détecter les signaux à soumettre éventuellement à une évaluation complémentaire. Il a été observé que les manifestations postvaccinales indésirables représentent environ 8,5% de tous les rapports de Vigibase.

Le GACVS a conclu que les signaux enregistrés par l’UMC fournissent des informations utiles à la surveillance de l’innocuité des vaccins, dans le monde entier. Il a proposé de renforcer la collaboration avec l’UMC afin de tirer parti de l’expertise disponible au sein du GACVS et des agences partenaires en matière de sécurité vaccinale pour examiner ces informations avant qu’elles ne soient communiquées au réseau de centres de pharmacovigilance et aux fabricants de vaccins. Cet examen devra tenir compte des limites inhérentes aux méthodes de détection des signaux, ainsi que des analyses systématiques réalisées par la FDA et l’EMA, compte tenu de la vaste expérience de ces agences et de leur accès à des informations plus complètes, issues des rapports qui leur sont transmis sans être nécessairement partagés avec l’UMC. Le Secrétariat du GACVS assurera la liaison avec l’UMC pour définir les mécanismes de cette collaboration.

Vaccin antipaludique RTS,S

Le GACVS a pris connaissance des dernières recommandations relatives à l’utilisation du vaccin RTS,S/AS01 suite à la réunion conjointe du Groupe stratégique consultatif d’experts sur la vaccination (SAGE) et du Comité de pilotage de la politique de lutte antipaludique (MPAC) en octobre 2015.3 La recommandation principale concernait la mise en œuvre progressive d’études pilotes à grande échelle sur un schéma d’administration à 4 doses pour répondre aux questions restantes concernant l’efficacité et l’innocuité du vaccin.

Le GACVS a passé en revue les signaux de sécurité vaccinale évalués lors des réunions précédentes, portant notamment sur un risque identifié de convulsions généralisées peu après la vaccination et un risque potentiel de méningite d’étiologies diverses. Un autre signal a été détecté depuis la réunion de juin 2015: chez les enfants dont la première vaccination a été administrée entre l’âge de 5 et 17 mois, une ré-analyse des données à montré que par rapport aux groupes témoins, les groupes RTS,S présentaient un nombre accru de cas de «neuropaludisme» – caractérisés, selon une définition de cas hautement sensible mais peu spécifique, par une parasitémie asexuée à P. falciparum >5000 par ml, un score de coma de Bantyre ≤2 et un taux d’hémoglobine >5 g/dl, avec ou sans comorbidités. Au total, 43 cas de neuropaludisme ont été signalés dans les bras de l’étude recevant le RTS,S/AS01, contre 10 dans le groupe témoin (randomisation 2:1, valeur de p post-hoc = 0,03). Ces cas ne présentaient que peu de chevauchement avec les cas de méningite. Le nombre accru de cas de neuropaludisme dans le groupe recevant le RTS,S n’explique pas l’effet de rebond du paludisme grave (c’est-à-dire l’excès de cas graves de paludisme observés vers la fin de l’essai chez les enfants n’ayant pas reçu de 4e dose). La plupart des cas qualifiés de paludisme grave et la majeure partie de l’excès de cas observé étaient associés à d’autres marqueurs de maladie grave (prostration, détresse respiratoire, convulsions, hypoglycémie, etc.) plutôt qu’à un score de coma de Blantyre ≤2. L’excès numérique des cas de neuropaludisme s’est manifesté lors d’une analyse en sous-groupes non prévue au protocole et sa signification vis-à-vis de la vaccination par le RTS,S n’est pas encore claire. Ce résultat peut être le fait du hasard ou refléter un effet réel. Le GACVS a convenu qu’il s’agit d’un signal de sécurité potentiel méritant d’être évalué de manière plus approfondie.

Le GAVCS a également pris connaissance d’une autre analyse, effectuée pour la réunion SAGE/MPAC, indiquant les taux de mortalité, toutes causes confondues, selon le sexe et le bras de l’étude. Sur l’ensemble des tranches d’âge et des bras de l’étude RTS,S/AS01, le taux de mortalité toutes causes confondues était légèrement plus faible dans les bras ayant reçu le RTS,S/AS01 que dans le bras témoin chez les sujets de sexe masculin (rapport de 95:56 décès avec une randomisation 2:1, valeur p post-hoc≈0,34), mais environ 2 fois plus élevé chez les sujets de sexe féminin (123:33 avec une randomisation 2:1, valeur p post-hoc≈0,001), ce qui s’explique en grande partie par le faible taux de mortalité féminine dans le bras témoin (la mortalité féminine dans le bras RTS,S/AS01 était comparable à la mortalité masculine dans les groupes vaccinés et témoins). Les patients du groupe témoin ont reçu 3 doses de vaccin antirabique inactivé pour la série de primovaccination et le vaccin contre le méningocoque C dans le groupe recevant une dose de rappel. Le GACVS a également constaté que le taux global de mortalité des sujets participant à l’essai était bien inférieur à la mortalité générale de la population dans la zone concernée, comme c’est souvent le cas dans les études cliniques. Au vu de l’écart de mortalité observé entre les sujets féminins et masculins dans le bras RTS,S/AS01 et le bras témoin lors de l’analyse post-hoc, le GACVS a convenu qu’il s’agit également d’un signal de sécurité potentiel, ajoutant que le SAGE et le MPAC ont recommandé que la mortalité toutes causes confondues soit évaluée en fonction du sexe des participants lors des études pilotes sur le schéma d’administration à 4 doses.

Compte tenu de ces signaux, qui exigent une évaluation approfondie, le GACVS a recommandé que des membres du sous-comité prennent part aux activités traitant de la sécurité lors de la conception des études pilotes. Durant la mise en œuvre de ces études pilotes, la préparation d’un manuel d’orientation sur l’évaluation de l’innocuité après homologation sera mise en attente.

Innocuité des vaccins contre le PVH

Depuis la première homologation du vaccin contre le PVH au début 2006, >200 millions de doses ont été distribuées à l’échelle mondiale. L’OMS recommande l’introduction des vaccins anti-PVH dans les programmes nationaux de vaccination sous réserve que les conditions suivantes soient réunies: la prévention du cancer du col de l’utérus et/ou d’autres maladies liées au PVH constituent une priorité de santé publique; l’introduction du vaccin est réalisable sur le plan programmatique; un financement durable peut être obtenu; et le rapport coût/efficacité des stratégies vaccinales dans le pays ou la région concernée est pris en compte.4 Le GACVS a systématiquement étudié les inquiétudes émises sur la sécurité des vaccins anti-PVH et a publié plusieurs rapports à ce sujet.5 Le GACVS n’a identifié à ce jour aucun problème de sécurité vaccinale justifiant une modification de ses recommandations concernant l’utilisation du vaccin.

Le GACVS a examiné les données issues d’une récente étude rétrospective de cohorte de l’Agence nationale française de sécurité du médicament et des produits de santé, portant sur les risques de maladies auto-immunes après la vaccination contre le PVH.6 Cette vaste étude, comptant >2 millions de jeunes filles, a conclu que l’incidence de toutes les maladies étudiées était comparable entre les populations vaccinées et non vaccinées, à l’exception du syndrome de Guillain-Barré pour lequel un risque accru a été identifié, essentiellement au cours des 3 premiers mois suivant la vaccination. Ce risque observé dans les premiers mois après vaccination était très faible (~1 enfant vacciné sur 100 000) et ne s’est pas manifesté dans d’autres études de plus petite taille. De nouvelles études auprès de populations de taille convenable permettront d’analyser ce résultat et, s’il est confirmé, de mieux estimer l’ampleur du risque éventuel. Ce risque, s’il existe, est faible et doit être évalué à la lumière des avantages durables procurés par la vaccination en termes de prévention des cancers résultant d’une infection par le PVH.

En outre, en certains endroits, des inquiétudes ont été suscitées par des cas de syndrome douloureux régional complexe (SDRC) et de syndrome de tachycardie orthostatique posturale (STOP) suite à la vaccination anti-PVH. Il s’agit de 2 troubles d’étiologie incertaine et potentiellement hétérogène, dont l’épidémiologie est mal caractérisée. Le SDRC est une affection chronique et douloureuse, souvent localisée au niveau d’un membre unique, faisant généralement suite à un traumatisme ou à une immobilisation du membre en question. L’apparition des symptômes de SDRC est difficile à définir et est souvent reconnue lorsqu’un patient continue de ressentir de la douleur longtemps après le traumatisme. Le STOP se caractérise par une augmentation anormale et durable de la fréquence cardiaque lors du passage d’une position couchée à une position verticale. Cette hausse excessive de la fréquence cardiaque est généralement accompagnée de divers symptômes d’intolérance orthostatique. Plusieurs caractéristiques cliniques et épidémiologiques font du STOP un syndrome particulièrement difficile à étudier. La survenue des symptômes du STOP peut être extrêmement difficile à constater rétrospectivement. Ce syndrome, probablement assez courant chez les jeunes adolescents mais relativement peu souvent diagnostiqué, peut être difficile à distinguer des diverses réponses physiologiques normales de cette tranche d’âge. De plus, la syncope est une manifestation indésirable courante après la vaccination, surtout à l’adolescence, ce qui risque d’entraîner un écart de constatation des cas de STOP entre les populations vaccinées et non vaccinées.

Malgré les difficultés de diagnostic et de caractérisation du SDRC et du STOP, l’examen des données préhomologation et posthomologation n’apporte aucune preuve d’un lien entre ces syndromes et la vaccination anti-PVH. Le SDRC et le STOP ont certains symptômes en commun avec le syndrome de fatigue chronique, pour lequel une étude d’observation publiée n’a trouvé aucune association avec les vaccins anti-PVH.7

Bien que certains cas sévères et durables de STOP aient été signalés, le pronostic de ce syndrome est généralement favorable avec une prise en charge symptomatique, et les symptômes disparaissent souvent avec le temps chez les adolescents. Compte tenu du manque de spécificité de certains des symptômes signalés après la vaccination contre le PVH, il est recommandé aux cliniciens d’orienter les patients les plus gravement touchées vers des médecins connaissant bien ces syndromes pour le diagnostic et la prise en charge. Un diagnostic et une prise en charge rapides par des cliniciens expérimentés permettent d’éviter les interventions nocives et inutiles et favorisent une reprise rapide des activités normales.

La situation au Japon, où la recommandation proactive d’administration systématique du vaccin anti-PVH dans le cadre du programme national de vaccination a été suspendue suite à la survenue de douleurs chroniques et d’autres symptômes chez certaines personnes vaccinées, mérite de plus amples commentaires. Après examen des données cliniques, le comité national d’experts a conclu que les symptômes n’étaient pas liés au vaccin, mais un consensus sur la reprise de la vaccination contre le PVH n’a pas pu être trouvé. Par conséquent, des jeunes femmes demeurent exposées au risque évitable de cancer lié au PVH. Comme l’a déjà indiqué le GACVS, les décisions politiques fondées sur des éléments peu probants menant à l’abandon de vaccins efficaces et sans danger peuvent avoir des conséquences préjudiciables.8

La pharmacovigilance continuera de jouer un rôle crucial, permettant d’examiner les inquiétudes relatives aux vaccins anti-PVH en s’appuyant sur les meilleurs éléments de preuve possibles. L’effet des vaccins anti-PVH sur les conséquences cliniques liées au PVH, y compris les lésions précancéreuses, est bien établi. À l’échelle mondiale, les pays susceptibles d’en tirer le plus grand bénéfice sur le plan sanitaire sont ceux où le dépistage du cancer du col utérin n’est pas systématique; or le vaccin n’a pas encore été introduit dans ces pays. Il convient d’améliorer la notification spontanée des manifestations postvaccinales indésirables afin que les personnes susceptibles de tirer le plus grand avantage de la vaccination puissent être vaccinées dans des conditions adéquates de surveillance de l’innocuité.

Vaccin contre la grippe pandémique A(H1N1) de 2009 et narcolepsie

Le dernier examen du GACVS concernant le lien entre le vaccin contre la grippe H1N1 de 2009 et la narcolepsie remonte à la réunion de juin 2013.9 À cette occasion, le Comité avait constaté, pour le vaccin Pandemrix®, que plusieurs études signalaient un risque éventuel chez l’adulte, plus faible que le risque observé chez l’enfant. Le Comité avait convenu que de nouveaux travaux de recherche étaient nécessaires pour confirmer la force de l’association observée et l’ampleur du risque et pour identifier les mécanismes physiopathologiques sous-jacents.

Depuis ce dernier examen, une étude canadienne, portant sur le risque de narcolepsie suite à l’utilisation d’Arepanrix®, un autre vaccin monovalent avec l’adjuvant AS03, a été publiée.10 Ce vaccin avait été produit dans un site distinct et selon des procédés d’inactivation et de purification différents de Pandemrix®. Cette étude de cohorte, caractérisée par une incidence de fond de narcolepsie beaucoup plus faible que dans les études réalisées en Europe et ne permettant qu’une évaluation tous âges confondus, a mis en évidence un risque relatif et attribuable bien plus faible avec ce vaccin. Le GACVS a également examiné d’autres données, provenant d’une étude réalisée en Angleterre et non encore publiée, portant sur le risque de narcolepsie associé à Pandemrix® chez l’adulte. Cette étude a également conclu à une association chez l’adulte, plus faible que chez l’enfant.

Suite à la publication récente d’articles critiques à l’égard des études publiées sur la narcolepsie, évoquant plusieurs biais éventuels,11, 12 le GACVS a examiné la manière dont ils avaient été abordés dans les études concernées. Le problème principal avait trait à la possibilité que l’attention médiatique portée à la question ait pu entraîner un biais de constatation des cas. La plupart des études se sont attachées à corriger ce biais potentiel en limitant les analyses essentielles aux périodes antérieures à l’attention médiatique. Selon les critiques, certaines données semblaient par ailleurs indiquer que le délai entre l’apparition des symptômes et le diagnostic avait été plus long chez les sujets non vaccinés que chez les sujets vaccinés. Il a été déterminé que ces affirmations étaient fondées sur une interprétation erronée des délais en question. De manière générale, les études menées à ce jour ont produit des résultats cohérents quant au risque associé à Pandemrix®, bien que reposant sur des sources de données et des schémas d’étude différents.

Plusieurs hypothèses ont été émises pour expliquer le mécanisme physiopathologique de survenue de la narcolepsie suite à l’administration du vaccin adjuvanté contre la grippe H1N1 de 2009. Une différence de contenu en nucléoprotéines virales, survenue lors du processus de production, a été observée entre Pandemrix et Arepanrix.13, 14 Une hypothèse selon laquelle la forte immuno-génicité du vaccin adjuvanté serait un cofacteur de dégradation à médiation immunitaire de l’hypocrétine ou des récepteurs de l’hypocrétine dans l’hypothalamus a également été proposée. On sait depuis 2000 que la narcolepsie est due à un taux insuffisant de ce neuropeptide dans le liquide céphalorachidien. L’origine auto-immune de la narcolepsie n’a pas encore été directement démontrée, mais est suggérée par son association étroite au groupe HLA de type DQB1*0602. Une réactivité croisée des lymphocytes T et des anticorps contre les antigènes vaccinaux et les récepteurs de l’hypocrétine a été démontrée, mais elle est également présente chez les témoins sains. Le GACVS a donc conclu qu’à ce stade, les preuves d’un mécanisme pathogène clair de réaction croisée restent limitées.

Le GACVS a précisé que l’association entre la narcolepsie de l’enfant et le Pandemrix était imprévisible et ne pouvait donc pas être incluse dans la liste des effets indésirables d’intérêt spécifique potentiels dans le cadre de la pharmacoviligance posthomologation des vaccins antigrippaux. De plus, si la couverture vaccinale n’avait pas été aussi élevée en Finlande et en Suède et si les neurologues n’avaient pas fait preuve d’une si grande vigilance individuelle, le signal n’aurait peut-être pas été détecté. Le Comité a également observé qu’en dépit de la très faible incidence de la narcolepsie, la détection du signal a été favorisée, dans le cas présent, par une forte élévation du risque dans une période postvaccinale relativement courte.

Les grandes bases de données comme PRISM (Post-licensure Rapid Immunization Safety Monitoring system) et Vaccine Safety DataLink aux États-Unis permettent le renforcement des signaux et leur emploi devrait être encouragé dans d’autres contextes. Il faut toutefois faire preuve de prudence lorsque les données sont regroupées à partir de diverses bases de données dont les variables sont différentes et dont les biais et facteurs de confusion potentiels risquent de brouiller les signaux. Il convient également d’effectuer des analyses distinctes. Le Comité a par ailleurs rappelé qu’en décembre 2013, l’EMA a publié de nouvelles lignes directrices générales sur les bonnes pratiques de pharmacovigilance applicables à tous les vaccins.15

Innocuité des vaccins antivarioliques

L’innocuité de la vaccination antivariolique avait déjà fait l’objet d’un examen par le GACVS.16 Des informations actualisées sur la sécurité des vaccins antivarioliques de 1re, 2e et 3e générations ont été présentées au Comité pour favoriser une prise de décisions éclairée quant à la constitution de stocks et l’utilisation future des vaccins antivarioliques. Cette mise à jour contenait également des informations générales sur l’innocuité des vaccins antivarioliques utilisés dans le cadre des efforts d’éradication de la variole. Des informations détaillées de sécurité vaccinale ont été fournies pour le vaccin antivariolique réplicant de 2e génération actuellement homologué, ACAM2000, et le vaccin non réplicant de 3e génération Imvanex/Imvamune.

ACAM2000®, fabriqué par Sanofi Pasteur Biologics, LLC est un vaccin antivariolique à base de virus vivants de la vaccine qui est dérivé, par purification par la méthode des plages, d’un vaccin préalablement homologué, Dryvax, préparé à partir de lymphe de veau et fabriqué dans des cellules Vero. Il est indiqué pour la vaccination active contre la variole chez les personnes exposées à un risque élevé d’infection variolique. Le vaccin ACAM2000 est actuellement homologué aux États-Unis, en Australie et à Singapour. Parmi les effets indésirables graves d’ACAM2000 signalés lors des essais cliniques figurent la myopéricardite et la myocardiopathie. Trois études de surveillance de l’innocuité sont en cours: un registre des cas de myopéricardite pour rendre compte de l’histoire naturelle de la myopéricardite après la vaccination par ACAM2000, une étude de cohorte prospective auprès de militaires déployés, et une étude approfondie de surveillance de la sécurité vaccinale auprès du personnel militaire pour évaluer les taux de myopéricardite soupçonnée et confirmée en rapport temporel avec la vaccination par ACAM2000. Mis à part ce signal connu de myopéricardite observé dans ces études, aucune séquelle grave et rare, telle que vaccine disséminée, eczéma vaccinal ou encéphalopathie, n’a été constatée. Après l’administration d’ACAM2000 à environ 1 million de personnes, les informations de sécurité vaccinale actualisées ne révèlent aucun nouvel élément préoccupant.

Imvanex/Imvamune®, fabriqué par Bavarian Nordic, est un virus modifié de la vaccine Ankara, dérivé d’une souche de la vaccine Ankara dermique capable de se répliquer, atténué par >570 passages continus sur des fibroblastes embryonnaires primaires de poulet, ayant subi 6 cycles de purification par la méthode des plages et propagé dans un milieu sans sérum. En raison de sa forte atténuation, il n’est plus capable de se répliquer dans les lignées cellulaires humaines. Il est indiqué pour la vaccination antivariolique active des adultes et est homologué en Europe et au Canada. Les données de synthèse sur la sécurité vaccinale issues de plusieurs essais cliniques, terminés ou en cours, durant lesquels le vaccin a été administré à >7600 personnes, y compris des sujets qui n’avaient jamais été exposés au virus de la vaccine, des sujets qui l’avaient déjà été, des personnes séropositives pour le VIH et des patients présentant une dermatite atopique, montrent que la grande majorité des manifestations signalées étaient des réactions locales et systémiques d’intensité légère à modérée qui se sont rapidement résorbées, sans intervention. Le vaccin était bien toléré, sans différence cliniquement significative entre les populations étudiées. Un cas non confirmé de «péricardite aiguë éventuelle», considéré par le chercheur comme potentiellement lié à la vaccination, a été signalé lors de la phase 3 de l’essai, récemment menée à bien. Cependant, aucun cas confirmé de myopéricardite ou de toute autre manifestation cardiaque inflammatoire n’a été observé dans l’ensemble des études cliniques sur Imvanex/Imvamune.

GACVS noted that overall, no new safety concerns have been observed with the ACAM2000 and Imvanex/Imvamune smallpox vaccines. There is little safety information on these newer smallpox vaccines among pregLe GACVS a noté que globalement, aucun nouveau problème d’innocuité des vaccins antivarioliques ACAM2000 et Imvanex/Imvamune n’a été observé. On ne dispose que de peu d’informations sur la sécurité de ces nouveaux vaccins antivarioliques chez la femme enceinte et on ne sait pas si leur profil d’innocuité varie en fonction de l’appartenance ethnique. Aucune donnée ne renseigne non plus sur l’utilisation de ces vaccins chez l’enfant; le GACVS a indiqué qu’en l’absence de circulation de la variole, l’administration de ces vaccins aux enfants est à proscrire. L’immuno-génicité et le pouvoir protecteur de ces vaccins contre une inoculation d’épreuve mortelle par les orthopoxvirus ont été démontrés dans des modèles animaux. nant women and it is not known whether the safety profiles of these vaccines differ depending on ethnic background. There are also no data in pediatric subjects and GACVS noted that in the absence of circulating smallpox, these vaccines should not be used in pediatric populations. The vaccines have been shown to be immunogenic and protective against lethal orthopoxvirus challenge in animal models.

Le GACVS a recommandé que toute décision relative à l’utilisation des vaccins antivarioliques soit fondée sur une évaluation des risques anticipés par rapport aux avantages procurés dans divers scénarios de flambée ou d’exposition. Par exemple, en situation de flambée de variole de grande ampleur, les risques de manifestations indésirables postvaccinales peuvent être jugés acceptables. Le risque d’une flambée de variole de grande ampleur est certes faible, mais il est possible que surviennent des flambées ou des expositions à d’autres orthopoxvirus, de taille et de portée plus limitée. Dans de tels scénarios, l’emploi de procédures adéquates de dépistage peut réduire les risques associés à la vaccination.


1 Voir No 41, 1999, p. 337-338.

2 Le GACVS a invité d’autres experts à présenter et à analyser les données relatives à des sujets particuliers. Il s’agissait notamment de personnes affiliées aux organismes suivants: Mayo Clinic, Rochester MN (États-Unis d’Amérique); Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta GA (États Unis d’Amérique); Université Dalhousie, Halifax, Nouvelle-Écosse (Canada); Université de Genève (Suisse); Agence nationale de sécurité du médicament, Saint-Denis (France); École d’hygiène et de médecine tropicale de Londres (Royaume-Uni); Public Health England, Londres (Royaume-Uni); Centre de pharmacovigilance d’Uppsala (Suède); Sanofi Pasteur, Lyon (France); et Bavarian Nordic, Kvistgard (Danemark).

3 Voir No 50, 2015, p. 681-700.

4 Voir No 43, 2014, p. 465-492.

5 Voir http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/fr/.

6 Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Vaccins anti-HPV et risque de maladies auto-immunes: étude pharmaco-épidémiologique. http://ansm.sante.fr/content/download/80841/1023043/version/1/file/Ansm_Gardasil-Hpv2_Rapport_Septembre-2015.pdf.

7 Donegan K, Beau-Lejdstrom R, King B, et al. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK. Vaccine 2013; 31:4961–4967.

8 Voir http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/GACVS_Statement_HPV_12Mar2014_FR.pdf.

9 Voir No 29, 2013, p. 309-312.

10 Montplaisir J, Petit D, Quinn MJ, et al. Risk of narcolepsy associated with inactivated adjuvanted (AS03) A/H1N1 (2009) pandemic influenza vaccine in Quebec. PLoS One. 2014 Sep 29;9(9):e108489.

11 Verstraeten T1, Cohet C2, Dos Santos G3, et al. Pandemrix™ and narcolepsy: A critical appraisal of the observational studies. Hum Vaccin Immunother. 2015 Sep 17:1–7.

12 Sturkenboom MC. The narcolepsy-pandemic influenza story: can the truth ever be unraveled? Vaccine. 2015 Jun 8;33 Suppl 2:B6-B13.

13 Varaala O, Vuorela A, Partinen M, et al. Antigenic differences between AS03 adjuvanted influenza A (H1N1) pandemic vaccines: implications for pandemrix-associated narcolepsy risk. PLoS One. 2014 Dec 15;9(12):e114361.

14 Ahmed SS, Volkmuth W, Duca J, et al. Antibodies to influenza nucleoprotein cross-react with human hypocretin receptor 2. Sci Transl Med. 2015 Jul 1;7(294):294ra105.

15 Voir http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000345.jsp&mid=WC0b01ac058058f32c.

16 Voir No 3, 2004, p. 20.