Sécurité mondiale des vaccins

Réunion du Comité consultatif mondial pour la sécurité des vaccins,
6-7 décembre 2017

Le Comité consultatif mondial pour la sécurité des vaccins (GACVS) est un organe consultatif indépendant composé d’experts cliniques et scientifiques qui fournissent à l’OMS des conseils d’une grande rigueur scientifique sur des problèmes de sécurité des vaccins susceptibles d’avoir une portée mondiale.1 Le GACVS a tenu sa 37e réunion à Genève (Suisse) les 6 et 7 décembre 2017.2 Le Comité a examiné 3 questions de sécurité spécifique: la progression de la préparation à la pharmacovigilance des pays pilotes pour le vaccin antipaludique RTS,S et la mise à jour des profils d’innocuité pour les vaccins contre les rotavirus et contre la dengue. Il a aussi abordé 3 questions génériques: la fiabilité interévaluateurs de l’algorithme révisé d’évaluation des liens de causalité pour les manifestations postvaccinales indésirables (MAPI) graves; des orientations concernant la prévention et la gestion des réactions de stress déclenchées par la vaccination; et des démarches harmonisées pour la vigilance à l’égard des vaccins et autres interventions pendant la grossesse.

Degré de préparation à la pharmacovigilance à l’égard des vaccins en vue de la mise en œuvre du vaccin antipaludique

Le développement des plans de mise en œuvre pilote des vaccins antipaludiques RTS,S au Kenya, au Malawi et au Ghana a été poursuivi depuis la réunion du GACVS de juin 2017.3 En particulier, un accord tripartite entre le programme PATH, GSK et l’OMS définissant les rôles et les responsabilités respectives, et un accord de financement entre GAVI, UNITAID et le Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme ont été signés. Des plans pour un examen réglementaire conjoint dans les pays de mise en œuvre en vue d’un usage restreint dans les projets pilotes ont été conçus. En outre, un groupe consultatif pour les programmes a été mis en place. On s’attend à ce que l’introduction pilote débute entre le milieu et la fin de l’année 2018.

Lors de sa réunion en juin 2017, le GACVS a approuvé 6 indicateurs clés de la préparation à la pharmacovigilance (PV) pour les pays entreprenant de mettre en œuvre le vaccin – qui devraient être en place 6 mois avant le début de la vaccination. Ces indicateurs étaient les suivants: i) 10 notifications de MAPI au minimum pour 100 000 nourrissons survivants; ii) un comité pour les MAPI opérationnel se réunissant régulièrement; iii) des équipes d’investigations des MAPI formées et disposant des moyens nécessaires; iv) des plans de communication à propos de la sécurité évalués et testés; v) une personne identifiée au sein du Programme élargi de vaccination (PEV) pour superviser et garantir une notification et une formation optimales; et vi) des méthodes de surveillance active des événements présentant un intérêt particulier (EIIP) mises au point et une collecte des données entamée.4 Le GACVS a reçu de la part de chaque pays des mises à jour concernant leur degré de préparation à la PV ainsi que les résultats des réunions entre les pays sur la définition de la portée et de la méthodologie à suivre.

Au Kenya, les taux de notification sont proches de la cible, avec des projets en place pour des sessions d’éducation et des orientations à l’intention des prestataires de soins pour atteindre cette cible. Des travaux sont en cours pour établir un comité national pour les MAPI et mettre en œuvre la formation au niveau national. Un responsable du PEV assurera une supervision de la sécurité; des plans de communication sont actuellement en cours de développement.

Au Malawi, un comité national pour les MAPI a été constitué et un système de notification a été mis sur pied. La formation a entraîné une augmentation de la notification de MAPI et a également couvert l’évaluation des liens de causalité par des experts nationaux. Des plans sont en place pour utiliser le logiciel de notification des événements indésirables VigiFlow, élaboré par le Programme OMS de suivi pharmaceutique en tant que base de données nationale et pour partager les données sur la sécurité vaccinale au début de l’année 2018.

Au Ghana, les taux de notification de MAPI ont augmenté et des initiatives sont en place non seulement pour faire progresser ces taux, mais aussi pour améliorer la promptitude des rapports, de manière à ce que les niveaux de notifications visés soient atteints dans toutes les régions du pays. À ces activités s’ajoutent la communication de ces formulaires de notification révisés, l’organisation de conférences éducatives et la mise au point de fascicules d’aide. Un comité national pour les MAPI est en place et une formation supplémentaire est prévue pour l’investigation de ces manifestations indésirables. Un plan de communication est également en cours d’élaboration.

Les réunions conjointes de ces 3 pays se sont tenues par le biais d’une plateforme de de travail sur le Web destinée à aider à déterminer les EIIP à suivre. Dix de ces événements au total ont été sélectionnés et un manuel de surveillance est en cours de préparation avec des formulaires de notification et des outils d’évaluation appropriés. Des formations devront être organisées pour pouvoir mettre en route la surveillance.

Le GACVS s’est félicité des progrès réalisés, mais a également reconnu les difficultés restant à surmonter pour que la PV soit prête à l’introduction du RTS,S et à la surveillance des EIIP, sachant que les vaccinations vont bientôt commencer. Il a souligné l’importance pour chaque pays de progresser rapidement dans la préparation à la PV conformément aux indicateurs, en visant une introduction ultérieure en 2018. Bien que la cible consistant à débuter la notification des EIIP 6 mois avant l’introduction du vaccin puisse se révéler impossible à atteindre, cette notification devra néanmoins débuter dès que possible pour permettre des comparaisons entre des zones pilotes sélectionnées aléatoirement pour recevoir le RTS,S et des zones témoins correspondantes. La détermination des antécédents de vaccination pour les EIIP a aussi été identifiée comme une opération potentiellement difficile. Cependant, le GACVS a appris que des moyens supplémentaires seraient disponibles pour enregistrer le statut vaccinal dans les zones de mise en œuvre pilote du RTS,S.

Le point sur l’innocuité des vaccins contre les rotavirus

En décembre 2011, le GACVS avait réalisé un examen initial de l’innocuité des vaccins antirotavirus actuellement administrés.5 Le comité avait noté que le vaccin Rotateq®, comme le Rotarix®, tout en présentant des profils d’innocuité satisfaisants, avaient cependant été associés à une augmentation (d’un facteur pouvant aller jusqu’à 6) du risque d’invagination intestinale, le bénéfice de ces vaccins outrepassant néanmoins le risque potentiel. En décembre 2013, le GACVS a examiné des données supplémentaires en provenance d’Australie et des États-Unis d’Amérique.6 Il a noté que ces deux pays confirmaient un risque d’invagination intestinale suite à l’administration du vaccin, en particulier dans les 7 premiers jours suivant la première dose, même si l’estimation du risque attribuable variait entre les études. Le comité a conclu que les bénéfices du vaccin outrepassaient le faible risque potentiel d’invagination (compris entre 1 et 2 cas pour 100 000 premières doses).7 Il a aussi suggéré que compte tenu des différences démographiques pouvant influer sur le risque d’invagination, une surveillance active devait être entreprise dans les pays où des vaccins antirotavirus sont en cours d’introduction pour veiller à ce que l’évaluation des risques et des bénéfices se poursuive.

Lors de la session de décembre 2017, le GACVS a examiné des éléments récents sur l’impact des vaccins antirotavirus, une revue Cochrane actualisée consacrée à ces vaccins et à l’invagination intestinale ainsi que des données récentes provenant d’études menées dans plusieurs pays d’Afrique subsaharienne et d’Afrique du Sud.

S’agissant de l’impact des vaccins, des données provenant d’essais cliniques contrôlés randomisés (ECR) ont montré que les vaccins RV1, RV5, Rotasiil® et Rotavac® réduisaient la fréquence de la gastroentérite à rotavirus sévère de 52 à 94% après un an de suivi. Globalement, des preuves faibles tirées d’études observationnelles laissent à penser que l’introduction des vaccins RV1 et RV5 a fait diminuer la mortalité due à la diarrhée chez les enfants. Si l’efficacité était plus basse dans certains pays à faible revenu, le bénéfice restait important en raison de la forte charge de morbidité concernée.

Une revue systématique8 a été réalisée pour actualiser une revue systématique Cochrane de 2012 concernant l’efficacité et l’innocuité des vaccins antirotavirus. Cette revue incluait des ECR (puissance et biais faibles); des témoins historiques (faible puissance, risque de biais important), des études cas-témoin (forte puissance, risque de biais important); des études de cohorte (forte puissance, risque de biais important); et des séries de cas autocontrôlées (SCCS, forte puissance, risque de biais mal déterminé). Les données étaient insuffisantes pour l’évaluation de nombreux nouveaux produits vaccinaux. Pour les évaluations ayant disposé de données suffisantes, les données provenant d’ECR ont montré qu’il n’y avait pas de différence dans l’incidence des manifestations indésirables graves après l’utilisation des vaccins RV1, RV5, Rotasiil® ou Rotavac® par comparaison avec un placebo, jusqu’à 2 ans après la vaccination. Il existait des preuves conflictuelles émanant de sources différentes concernant l’existence d’un lien entre l’administration du RV1 ou du RV5 et une augmentation du risque d’invagination. Alors que les ECR ne mettaient en évidence aucune association entre la vaccination par les vaccins RV1 ou RV5 et l’invagination, des études de type SCCS suggéraient un accroissement de ce risque dans les semaines suivant la vaccination.

Dans le cadre du Réseau africain de surveillance de l’invagination intestinale formellement mis en place en 2014 et comprenant 7 pays utilisant le vaccin Rotarix® (Éthiopie, Ghana, Kenya, Malawi, République-Unie de Tanzanie, Zambie et Zimbabwe), on a exercé une surveillance de ce problème médical (répondant aux critères de la définition de cas de Brighton) dans 28 hôpitaux pédiatriques sentinelles. On a déterminé le statut vaccinal à partir des cartes de vaccination ou des dossiers médicaux/cliniques. On a analysé les possibilités d’association entre le vaccin antirotavirus oral et l’invagination intestinale à l’aide d’une étude SCCS, dans laquelle chacun des 717 cas patients identifiés (âgés de 28 à 245 jours) a constitué son propre témoin (périodes à risque: 1-7 jours, 8-21 jours et 1-21 jours après chaque dose, tandis que les périodes témoins correspondaient aux autres fenêtres temporelles). Aucune augmentation du risque d’invagination n’a été repérée après la 1re ou la 2e dose.

Une surveillance postcommercialisation est également en cours en Afrique du Sud, où une étude de type SCCS (selon les mêmes méthodes que décrit précédemment) a été entreprise chez >300 cas patients de 28 à 275 jours. Jusqu’à maintenant, aucun risque n’a été identifié après la première dose et un risque faible (d’un facteur 2, approximativement) a été décelé au cours des 7 premiers jours suivant la deuxième dose, mais aucune augmentation globale du risque n’a été constatée de 1 à 21 jours après la deuxième dose. Le recrutement est encore en cours.

Les raisons des différences observées pour le risque potentiel d’invagination dans les divers pays n’étant pas claires, un certain nombre d’hypothèses ont été avancées, dont: des variations dans l’âge de vaccination, des différences d’efficacité du vaccin (une plus faible efficacité pouvant, par exemple, être associée à un risque plus réduit d’invagination), l’usage concurrent du vaccin antipoliomyélitique inactivé (VPI) ou du vaccin antipoliomyélitique oral (VPO) (l’usage concurrent du VPO, par exemple, peut réduire à la fois l’efficacité du vaccin antirotavirus et le risque d’invagination intestinale); et l’hypothèse de l’effet déclencheur (selon laquelle vaccination pourrait déclencher l’invagination chez un individu susceptible qui aurait pu présenter une invagination ultérieurement en l’absence de vaccination). Le comité a suggéré que les futures études de suivi continuent d’évaluer ces variables. En outre, les pays passant du VPO au VPI, il faudrait envisager des études évaluant à la fois l’efficacité et le risque d’invagination. Les pays devraient aussi continuer à évaluer les risques des nouveaux vaccins à mesure de leur homologation et de leur introduction. Globalement, le Comité demeure rassuré quant à l’écart entre le bénéfice de la vaccination antirotavirus dans la prévention des diarrhées sévères et le faible risque potentiel d’invagination, identifié par la plupart des études posthomologation, mais non toutes.

Le point sur l’innocuité des vaccins contre la dengue

Le GACVS a suivi la mise au point d’un vaccin vivant recombinant tétravalent contre le virus de la dengue au cours des 5 dernières années.9,10,11,12. Le produit le plus avancé, le vaccin CYD-TDV de Sanofi-Pasteur (Dengvaxia®) est constitué d’un vecteur dont la colonne vertébrale est un virus vaccinal amaril qui exprime des protéines enveloppes des virus de la dengue de types 1 et 4. Lors des premiers essais cliniques, aucune manifestation postvaccinale grave n’a été enregistrée chez les bénéficiaires de la vaccination et aucun excès de cas de dengue ou de dengue sévère attribuable au vaccin n’a été observé. Des essais de phase III à grande échelle menés ultérieurement, à savoir l’essai CYD14 en Asie (sujets de 2 à 14 ans) et l’essai CYD15 en Amérique latine (sujets de 9 à 16 ans) ont été réalisés >20 000 bénéficiaires de la vaccination et chez 10 000 sujets témoins et ont démontré une efficacité partielle du vaccin.

Le Dengvaxia® a reçu ces premières autorisations de mise sur le marché à la fin de l’année 2015 et se trouve actuellement disponible dans plusieurs pays d’Asie et d’Amérique latine. Le présent rapport examine succinctement les expériences présentées au GACVS et acquises dans le développement des essais cliniques (avec maintenant >5 ans de suivi) et discute des nouveaux éléments présentés à l’OMS lors de la réunion de ce comité en décembre 2017. Ces nouveaux éléments proviennent de la réanalyse des données d’essais cliniques à l’aide d’un nouveau test qui distingue rétrospectivement les sujets ayant subi ou non une exposition antérieure au virus sauvage de la dengue.

Contexte général

La dengue est une maladie qui progresse partout dans le monde. Comme indiqué dans la note de synthèse de l’OMS sur le vaccin contre la dengue publiée en juillet 2016,13 le nombre de cas notifiés chaque année à l’OMS est passé de 400 000 à 1,3 million entre 1996 et 2005 pour atteindre 2,2 millions en 2010 et 3,2 millions en 2015. Sur la base d’une modélisation mathématique, l’incidence mondiale annuelle a été estimée entre 50 et 100 millions de cas symptomatiques environ, situés principalement en Asie, devant l’Amérique latine et l’Afrique. Cependant, les cas cliniques ne représentent probablement qu’environ 25% de l’ensemble des infections par le virus de la dengue. On estime qu’en 2013, la dengue était responsable d’environ 3,2 millions de cas de maladie sévère et 9000 décès, principalement dans les pays à revenu intermédiaire de la tranche inférieure. Le GACVS a reconnu que l’évaluation de l’innocuité des vaccins contre la dengue posait plusieurs difficultés, s’agissant notamment de la durée nécessaire au suivi du risque théorique d’augmentation de la dengue sévère suite à la vaccination. Les cas de dengue sévère représentent un faible pourcentage de l’ensemble des infections par la dengue et sont plus courants à la deuxième exposition aux virus sauvages de la dengue.

En 2015, le Comité a pris connaissance des résultats de la troisième année de suivi de l’essai CYD14 mené en Asie. Cet essai a révélé que le risque de dengue nécessitant une hospitalisation était nettement plus élevé dans le groupe vacciné que dans le groupe témoin de sujets âgés de 2 à 5 ans (risque relatif = 7,45, intervalle de confiance à 95%: 1,15; 313,80). Ce risque n’est pas apparu élevé dans les groupes plus âgés. Le GACVS a alors souligné l’importance de comprendre les facteurs potentiels, autres que l’âge, qui pourraient être associés à cette augmentation du risque relatif d’hospitalisation et de dengue sévère. Il a notamment été jugé essentiel de déterminer si le sujet avait été exposé au virus de la dengue sauvage avant la vaccination, compte tenu de l’efficacité plus faible du vaccin chez les participants sérologiquement naïfs et du risque potentiel de renforcement de la dengue lié à l’immunité chez les sujets antérieurement infectés.

Se fondant sur ces résultats, le GACVS a noté que l’excédent de cas de dengue hospitalisés (dans la tranche d’âge des 2 à 5 ans) pourrait être lié à l’âge, au statut sérologique, ou à ces 2 facteurs. L’hypothèse plausible proposée était que la vaccination stimule le système immunitaire de la même manière que l’infection naturelle, et qu’après une période de protection consécutive à la vaccination, l’immunité s’estompe. Selon cette hypothèse, chez les sujets séronégatifs, la réaction à la première infection naturelle survenant après la vaccination (et après la diminution de l’immunité) s’apparenterait à une seconde infection, laquelle est généralement associée à un risque accru de maladie sévère. Chez les sujets séropositifs, au contraire, la réaction à la première infection naturelle après la vaccination s’apparente à celle qui surviendrait avec une troisième infection ou une infection subséquente et n’est pas associée à un risque accru de maladie sévère. Sur la base des données factuelles disponibles, l’homologation du vaccin a été demandée pour les enfants de ≥9 ans et les adultes. Le Groupe stratégique consultatif d’experts (SAGE) sur la vaccination a présenté en avril 2016 des recommandations selon lesquelles le Dengvaxia® devrait être introduit exclusivement dans les zones géographiques (nationales ou infranationales) de forte endémicité, c’est-à-dire celles où la séroprévalence est >70% dans la tranche d’âge visée par la vaccination.

En juin 2016,4 le GACVS a pris connaissance des résultats du suivi à long terme (sur 4 ans) des cas de dengue hospitalisés parmi les participants aux essais cliniques CYD14 et CYD15. Aucune augmentation systématique n’a été observée dans le risque d’hospitalisation ou de dengue sévère chez les sujets vaccinés âgés de 9 à 16 ans, mais dans la tranche d’âge inférieure (2 à 8 ans), une augmentation du risque relatif (inférieure au seuil de signification) a été observée pendant la troisième année de suivi ainsi que durant la quatrième année (où elle est apparue de moins en moins marquée). Le GACVS a recommandé que les essais cliniques d’efficacité existants et prévus fassent l’objet d’une évaluation approfondie incluant une évaluation rigoureuse de la séropositivité prévaccination dans certaines cohortes. Ces données contribueraient à une meilleure compréhension des facteurs de risque potentiels et de l’immunologie de l’infection par la dengue et de la dengue sévère postvaccination.

Situation actuelle et nouvelles données

À ce jour, le vaccin a été homologué dans 19 pays et introduit dans les programmes de vaccination publics des Philippines et du Brésil. La vaccination a commencé en avril 2016 aux Philippines et le GACVS a pris connaissance des premiers résultats de la surveillance postcommercialisation réalisée par le programme.4 Une forte hausse des cas avait été observée dans le pays depuis 2010, avec >150 000 épisodes de dengue et environ 1000 décès annuels. Au moment de la réunion en juin 2016,4 près de 250 000 enfants âgés de ≥9 ans avaient été vaccinés.

Le SAGE ayant déterminé que l’innocuité des vaccins dans la population séronégative est une priorité de la recherche,6 Sanofi Pasteur a entrepris une étude cas cohorte utilisant un essai ELISA pour les anticorps IgG anti NS1 de la dengue (NS1) sur des échantillons sanguins prélevés chez les participants à l’essai clinique 13 mois après la première dose (1 mois suivant la troisième et la dernière doses du vaccin administré lors des essais cliniques). L’essai est conçu de manière à distinguer une infection naturelle antérieure et la vaccination. Sur la base de ces résultats, l’entreprise a réalisé une nouvelle analyse de l’innocuité et de l’efficacité en se fondant sur ces données de substitution du statut sérologique et l’âge de la vaccination.

Globalement, les participants à l’essai vaccinés présentaient un risque réduit de dengue sévère confirmée virologiquement et d’hospitalisation. Le sous-ensemble de participants à l’essai qui n’avaient pas été exposés à l’infection par le virus de la dengue avant la vaccination (c’est-à-dire naïfs pour la dengue, séronégatifs d’après l’essai NS1) avaient un risque 2 fois plus élevé que les participants non vaccinés de présenter une forme de dengue plus sévère et d’être hospitalisé, indifféremment de l’âge. Au contraire, chez les participants ayant eu une infection antérieure à la dengue (attestée par un essai NS1), le risque de dengue sévère était réduit pour toute la durée de la période d’observation, et ce quel que soit l’âge.

Se fondant sur cette nouvelle analyse, Sanofi Pasteur a estimé les risques effectifs dans la population d’étude. Chez les sujets participants âgés de 2 à 16 ans et non antérieurement infectés par la dengue, les données indiquent une efficacité modeste (15-32%) du vaccin contre la dengue symptomatique jusqu’à la deuxième année de suivi. Ensuite, à partir de la troisième année, le risque d’hospitalisation ou de maladie sévère devient plus élevé que chez les témoins. En pratique, et dans la population étudiée, ces données tendent à indiquer que, sur une durée de suivi de 5 ans, environ 5 cas supplémentaires de dengue avec hospitalisation, ou 2 cas supplémentaires de dengue sévère, pourraient survenir suite à la vaccination pour 1000 sujets vaccinés sans infection antérieure à la dengue (c’est-à-dire des sujets naïfs pour la dengue), par rapport à ce qui serait le cas chez des enfants séronégatifs non vaccinés. Fait important, dans la population ciblée par cet essai clinique, tous les cas sont rétablis et aucun décès n’a été observé. En revanche, chez les enfants antérieurement infectés par la dengue (c’est-à-dire séropositifs), une réduction de 15 cas de dengue entraînant une hospitalisation et de 4 cas de dengue sévère a été enregistrée pour 1000 sujets vaccinés sur la même durée de suivi.

Implications et évaluation par le GACVS

Le GACVS a examiné ces nouveaux résultats ainsi que les données d’essais cliniques et les premières données postcommercialisation. Les principales questions traitées étaient la validité de ces résultats, les sous groupes auxquels ils s’appliquent le mieux, l’ampleur du risque, et les implications pour les sujets déjà vaccinés et ceux qui ne le sont pas encore. Le GACVS a reconnu que le vaccin est sûr et efficace chez les sujets qui ont eu une infection primaire par la dengue sauvage avant la vaccination, empêchant ainsi la survenue d’un deuxième épisode de dengue, plus sévère. Le GACVS a noté que l’augmentation du risque de dengue sévère chez les sujets vaccinés qui étaient séronégatifs pour la dengue au moment de la vaccination est apparue la troisième année suivant l’administration de la première dose du vaccin, indifféremment de l’âge. Par conséquent, l’usage post-homologation ayant débuté au deuxième trimestre 2016, le nombre de cas de dengue sévère chez les sujets séronégatifs ne devrait pas augmenter avant 2018 au Brésil et aux Philippines – les 2 pays où une introduction préliminaire du vaccin a eu lieu.

Les nouvelles données montrent que l’augmentation du risque d’hospitalisation (et de maladie sévère) imputable à la dengue concerne les sujets vaccinés qui étaient naïfs pour l’infection à la dengue sauvage avant la vaccination. Cela indique manifestement que le risque excédentaire que l’étude asiatique avait antérieurement mis en évidence chez les sujets vaccinés de la plus jeune tranche tient à une association porteuse de confusion entre l’âge et l’exposition au virus sauvage de la dengue. Il apparaît par conséquent que ce sont les antécédents d’exposition à la dengue sauvage, plutôt que l’âge, qui permettent d’anticiper un risque de maladie sévère chez les sujets vaccinés. Ces éléments corroborent également des hypothèses antérieures selon lesquelles la stimulation du système immunitaire, naturellement ou par d’autres voies telles que l’administration du vaccin contre la dengue, peut accroître le risque de dengue sévère lors d’une exposition secondaire aux virus de la dengue sauvage.

Le GACVS reconnaît qu’à ce jour, le vaccin a été administré à une grande majorité de sujets appartenant à des populations caractérisées par une forte exposition au virus de la dengue, dans lesquelles la plupart des sujets vaccinés sont donc séropositifs pour la dengue sauvage. Il est notable que les données cliniques présentées par Sanofi Pasteur ont également démontré que, même dans la population séronégative, le nombre de sujets susceptibles de connaître un épisode de dengue sévère devrait être <1%, et que moyennant des soins cliniques adaptés, les conséquences les plus graves peuvent être évitées dans la plupart des cas.

Par conséquent, le GACVS recommande que le Dengvaxia® ne soit administré à des sujets qui n’ont pas été préalablement infectés par le virus sauvage de la dengue. Aucune donnée n’est actuellement disponible pour analyser le risque à la lumière du nombre de doses de vaccin reçues au départ par les sujets séronégatifs. Il est donc impossible de déterminer si une vaccination incomplète entraînerait une augmentation ou une diminution du risque de dengue sévère par rapport aux sujets séronégatifs ayant reçu le schéma complet à 3 doses.

En vue de réduire au minimum les conséquences négatives pour les sujets vaccinés naïfs pour la dengue, le GACVS recommande de renforcer les mesures tendant à réduire l’exposition à l’infection chez les populations déjà vaccinées. Les sujets vaccinés présentant des symptômes cliniques évocateurs de l’infection par ce virus doivent avoir un accès plus rapide aux soins médicaux afin de bénéficier d’une évaluation, d’une identification et d’une prise en charge appropriées des formes sévères de la maladie.

Fiabilité interévaluateurs de l’évaluation de la causalité pour les manifestations postvaccinales indésirables graves

Par MAPI, on entend tout événement médical intempestif qui suit la vaccination, qu’il ait ou non un lien de causalité avec le vaccin. Il peut s’agir d’un signe défavorable ou imprévu, d’un résultat de laboratoire anormal, d’un symptôme ou d’une maladie. Sur les conseils du Comité, qui a préconisé de revoir le système d’évaluation de la causalité, l’OMS a chargé un groupe d’experts de mettre au point une méthodologie et des outils pour aider le personnel de santé dans l’évaluation du lien de causalité entre une manifestation indésirable et l’utilisation d’un vaccin. La méthodologie d’évaluation de la causalité et l’outil mis au point incluaient des critères d’admissibilité à cette évaluation permettant l’examen du diagnostic associé à la manifestation et l’identification des vaccins administrés; une liste de contrôle qui aide de manière systématique les utilisateurs à rassembler les informations disponibles pour alimenter un algorithme de décision; et un algorithme de soutien à la prise de décision qui aide les évaluateurs à parvenir à une classification des différentes MAPI (classification manuelle). Cette méthodologie révisée a été approuvée par le Comité à sa réunion de juin 2012.14 Un manuel et un logiciel d’évaluation du lien de causalité pour les MAPI ont été mis au point (classification électronique). Ce processus permet un classement final de la manifestation, en fonction du lien de causalité, dans l’une des 4 catégories suivantes: 1) compatible; 2) incompatible; 3) indéterminée; ou 4) inclassable. Dans les observations obtenues auprès des utilisateurs finaux de cette méthodologie, l’importance de mener une étude validant l’accord interévaluateurs sur la classification a aussi été notée.

Pour répondre à cette préoccupation, une étude interévaluateurs de l’évaluation de la causalité pour les MAPI graves a été menée en avril 2017 pour évaluer la fiabilité (c’est-à-dire le degré de constance des résultats produits par un outil d’évaluation lorsqu’il est utilisé par les évaluateurs dans les pays) de la méthodologie et pour comparer la méthode manuelle d’évaluation de la causalité pour les MAPI et la méthode électronique. L’étude a été menée en utilisant des cas de MAPI graves survenues en Inde et au Zimbabwe. Chaque pays disposait de 2 équipes d’évaluation et chaque équipe était composée de 4 personnes ayant des compétences en pédiatrie, épidémiologie, pharmacovigilance et santé publique.

Au cours de la réunion du Comité tenue en décembre 2017, les méthodes utilisées et conclusions tirées lors de l’étude interévaluateurs, ainsi que les changements proposés à apporter aux feuilles de calcul et au manuel, ont été présentées aux membres. Globalement, la concordance des notations a été satisfaisante, avec un accord >80% sur les cas entre les experts des deux pays et un accord >80% entre experts d’un même pays utilisant la méthode manuelle ou la méthode électronique. Sur la base des données obtenues à partir de cette étude, il a été conclu que la méthodologie était fiable et que la méthodologie électronique était un processus adapté à l’évaluation du lien de causalité pour les MAPI au niveau des pays et à sa comparaison d’un pays à l’autre. L’évaluation de la causalité semble être influencée par la qualité de la notification du cas et la connaissance des processus de notification des MAPI spécifiques au pays, ainsi que par l’expérience des évaluateurs. Un rapport scientifique complet est en cours de préparation.

Les résultats issus de l’étude interévaluateurs, ainsi que les observations qualitatives faites par les participants à l’étude, ont été utilisés pour une nouvelle révision des feuilles de calcul et de la méthodologie de l’évaluation de la causalité par un groupe de travail du Comité. Le Comité a formulé plusieurs recommandations. Pour affiner encore l’algorithme de l’outil d’évaluation de la causalité, le Comité a recommandé une analyse systémique des manifestations inclassables; une analyse des questions posées dans le cadre de la liste de contrôle afin d’évaluer l’accord entre évaluateurs concernant les réponses fournies; l’inclusion d’autres MAPI, telles que les convulsions; et l’inclusion de données probantes supplémentaires, lorsqu’elles sont disponibles, dans l’évaluation de la causalité pour appuyer un lien potentiel de cause à effet entre une MAPI et la vaccination. En s’appuyant sur l’analyse quantitative de l’exercice d’évaluation, le Comité a aussi fourni des suggestions pour clarifier certains aspects de la méthode et des documents d’orientation correspondants. Le Comité se félicite à la perspective de la publication et de la disponibilité en ligne du manuel révisé pour l’évaluation de la causalité des MAPI; de la mise à jour du logiciel correspondant compte tenu des éléments révisés; et de la traduction dans d’autres langues officielles des Nations Unies du manuel et des outils électroniques.

Orientations concernant la prévention et la prise en charge des réactions de stress déclenchées par la vaccination

Au cours de la réunion tenue en décembre 2015, le Comité a pris connaissance des publications scientifiques, des articles issus des médias traditionnels et des médias sociaux de différents pays où les programmes de vaccination ont été confrontés à des grappes de réactions anxieuses postvaccinales, qui ont attiré l’attention des médias et du public.15 À la suite de la réunion, le Comité a réuni un groupe d’experts chargé d’étudier et de comprendre l’étiologie de ces manifestations et leurs caractéristiques, et d’établir un document d’orientation qui contribuerait à orienter les efforts dans le domaine de la santé publique, et à aider les administrateurs de programme et le personnel chargé de la vaccination à prévenir et prendre en charge ces réactions.

Le groupe d’experts a procédé à un examen systématique de la littérature disponible, ainsi que des informations issues des médias sociaux, et a utilisé les conclusions pour entamer des discussions avec des experts dans ce domaine. Le groupe a établi un projet de document d’orientation visant à doter les administrateurs des programmes de vaccination et les prestataires de soins aux niveaux local, régional et national des connaissances nécessaires pour gérer à la fois les cas individuels et les grappes de telles réactions. L’accent était mis sur l’obtention de précisions sur la gamme des manifestations d’anxiété, y compris leur épidémiologie et les facteurs de risque associés, et une meilleure compréhension du contexte de leur survenue. L’objectif était de produire un document fournissant un cadre et des orientations pour comprendre, prévenir, diagnostiquer et prendre en charge de telles manifestations; d’expliquer dans quel contexte elles surviennent; de clarifier les mécanismes de notification et les méthodes de communication lorsque de telles manifestations se produisent; et de recenser les lacunes dans la recherche et les stratégies pour y remédier.

Un projet de manuel à l’intention des administrateurs de programme visant à prévenir et identifier les manifestations de stress associées à la vaccination, et à y répondre a été présenté au Comité. Au cours des discussions, il a été précisé que le terme «réaction anxieuse postvaccinale» ne couvrait pas toute la gamme de ces manifestations. Un nouveau terme, «réaction de stress déclenchée par la vaccination», a par conséquent été proposé pour englober l’ensemble des manifestations qui se produisent juste avant, pendant, ou après la vaccination. Ces réactions peuvent être subdivisées en réactions de stress périvaccinales, réactions de stress postvaccinales et autres troubles ou syndromes susceptibles de survenir après une vaccination, tels que des manifestations d’anxiété, de crainte, de phobie de la vaccination, et les troubles anxieux associés, y compris «la phobie des piqûres» et les troubles de conversion. Les syndromes complexes qui peuvent avoir une composante liée au stress sont aussi considérés comme présentant un lien possible avec la vaccination et présentés dans le document dans un contexte biopsychosocial.

Le Comité a débattu de la terminologie et de la classification proposée. Il est apparu clairement qu’il convient de poursuivre encore les recherches pour mieux comprendre la fréquence de telles manifestations, leur lien avec l’âge des patients et les mécanismes de leur survenue. Il est nécessaire d’établir un lien entre les réactions de stress déclenchées par la vaccination et l’atténuation et la prise en charge de la douleur à la suite des injections. Des orientations mieux adaptées sont nécessaires pour prévenir les manifestations liées au stress, en particulier pour que les parents, les vaccinateurs et les prestataires de soins puissent répondre aux besoins des enfants les plus grands, des adolescents et des adultes avant la vaccination. La question de l’exploitation des réactions de stress par les groupes antivaccins a également été abordée. Pour éviter toute erreur dans la prise en charge, l’examen permettant de différencier une réaction de stress déclenchée par le vaccin d’une véritable réaction au vaccin, telle que l’anaphylaxie, est essentiel; il sera utile d’intégrer ce point dans les documents de formation destinés aux prestataires de soins. Le Comité a recommandé que le manuel soit diffusé pour examen auprès des parties prenantes pertinentes et que des documents de formation soient élaborés pour accompagner le nouveau document.

Approches harmonisées pour la vigilance à l’égard des interventions pendant la grossesse

En 2013, le Comité a examiné l’innocuité du nombre croissant de vaccins destinés aux femmes enceintes ainsi que les vaccinations par inadvertance au cours de la grossesse.16 La difficulté de différencier les risques liés à la grossesse des risques liés aux interventions sur les issues de la grossesse a été notée. Compte tenu du nombre limité de données provenant d’essais cliniques sur les femmes enceintes, il convient d’évaluer étroitement les risques moyennant une pharmacovigilance accrue au cours de la phase qui suit l’homologation et dans différents contextes géographiques.

Plusieurs vaccins prometteurs pour protéger les mères et les nourrissons au cours des premières semaines de vie avant la vaccination du nourrisson sont en cours de mise au point. Le suivi de l’innocuité des vaccins administrés au cours de la grossesse nécessitera des mécanismes de vigilance accrue et des définitions normalisées des cas de manifestations clés chez les femmes enceintes et les nouveau-nés. En juin 2016, le Comité a examiné les travaux menés par le projet GAIA visant à l’harmonisation mondiale de l’évaluation de l’innocuité de la vaccination pendant la grossesse, et a jugé importante non seulement la disponibilité de données sanitaires de qualité, mais aussi la compatibilité avec le codage terminologique utilisé depuis longtemps et bien établi qui sous-tend la surveillance des maladies (Classification internationale des maladies – CIM), ou la réglementation des médicaments (the Medical Dictionary for Regulatory Activities – MedDRA). Le Comité a également suggéré qu’une évaluation de l’applicabilité des définitions de cas dans différents contextes où les services de soins sont limités soit menée. La vaccination n’est toutefois que l’une des nombreuses interventions médicales au cours de la grossesse et de la petite enfance. Une surveillance appropriée requiert que l’harmonisation des méthodes soit compatible avec le travail d’autres parties prenantes, dont plusieurs programmes de l’OMS.

Au cours de la réunion, le Comité a pris connaissance de la tenue d’une réunion des parties prenantes sur la surveillance des interventions maternelles qui a eu lieu à Genève les 20 et 21 novembre 2017. Les objectifs de la réunion étaient d’examiner les méthodes actuelles de suivi des issues de la vaccination maternelle et d’autres interventions, en mettant en particulier l’accent sur la surveillance; d’évaluer les méthodes disponibles et d’identifier les domaines où une harmonisation est nécessaire; d’évaluer l’applicabilité mondiale des méthodes de vigilance pour la vaccination maternelle et les autres interventions; et de proposer des mécanismes de coordination pour favoriser l’harmonisation de la vigilance entre programmes et partenaires œuvrant à faire régresser les événements indésirables pour la santé intervenant au cours de la grossesse et de la petite enfance. Parmi les parties prenantes invitées figuraient les Centres collaborateurs de l’OMS pour la pharmacovigilance, les organismes techniques concernés par la vaccination au cours de la grossesse;17 les spécialistes scientifiques de toutes les Régions de l’OMS;18 et les experts en matière de réglementation concernés par les interventions pendant la grossesse.19 Les discussions ont porté sur l’applicabilité mondiale des méthodes de surveillance aux interventions concernant la santé maternelle au cours de la grossesse. Plusieurs situations qui auront une incidence sur la quantité et la qualité des données disponibles ont été mises en lumière; au cours de la recherche clinique par exemple, la probabilité d’un diagnostic spécifique est sans doute plus élevée, par comparaison à la surveillance en santé publique où les diagnostics peuvent reposer sur des exigences cliniques minimales. De même, des systèmes d’enregistrement des données d’état civil de médiocre qualité peuvent empêcher l’identification des faits d’état civil. On a par conséquent proposé de collecter des ensembles de données harmonisées afin de pouvoir mener à bien des études et des évaluations de la santé des femmes enceintes. Ces ensembles de données doivent être adaptés en fonction des caractéristiques de l’étude, l’éventail des infrastructures et des conditions cliniques allant de minimal à optimal.

Le Comité a noté que les besoins en données de la surveillance clinique et de la surveillance en santé publique étaient similaires, et qu’il conviendrait d’utiliser le codage et les systèmes de données à ces deux fins. Le Comité est convenu qu’il conviendra d’évaluer la disponibilité des éléments de données minimaux dans différents contextes et pour différents types d’études. À la suite de la réunion de novembre, il est déjà prévu que les définitions du projet GAIA soient soumises aux personnes chargées, dans le cadre du programme d’actualisation continue de la Classification, d’actualiser et de perfectionner la CIM-11. Dans le contexte de cette actualisation, le rôle des parties prenantes, y compris les services d’obstétrique et de gynécologie, est considéré comme essentiel pour favoriser l’appropriation et l’utilisation du codage de la CIM.

Le Comité a noté que dans le cadre de l’élaboration d’une feuille de route pour améliorer les programmes pour la santé de la mère, du nouveau-né et de l’enfant, un groupe spécial interdépartemental sera créé au sein de l’OMS pour aborder la question de l’harmonisation du codage et des systèmes de données. Le groupe spécial intégrera diverses parties prenantes, y compris les bureaux régionaux et les bureaux de pays de l’OMS et les prestataires de services. L’objectif de ce groupe spécial est d’établir, au cours des prochaines années, une plateforme commune pour évaluer les issues liées à la grossesse de toute intervention auprès des femmes au cours de la grossesse. Le Comité s’est félicité de cette initiative et a indiqué que les efforts conjoints visant à améliorer l’accès à des données de qualité sur les issues de la grossesse seront profitables à la vaste communauté des parties engagées dans l’amélioration de la santé de la mère et du nourrisson.


1 Voir No. 41, 1999, pp. 337–338.

2 GACVS invited additional experts to present and discuss evidence related to specific topics. These experts included persons affiliated with: The INCLEN Trust International, New Delhi, India; Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta GA, USA; Food and Drugs Authority, Accra, Ghana; Women’s and Children’s Hospital, Adelaide, Australia; University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa; University of Guelph, Canada; Pharmacy and Poisons Board, Nairobi, Kenya; Medicines Control Authority, Harare, Zimbabwe; Pharmacy, Medicines and Poisons Board, Lilongwe, Malawi; The Cochrane Collaboration, Oxford, United Kingdom; Sanofi Pasteur, Lyon, France.

3 Voir No. 8, 2017, pp. 393–396.

4 Voir No. 28, 2017, pp. 393–396.

5 Voir No. 06, 2012, pp. 54–56.

6 Voir No. 07, 2014, pp. 57–58.

7 Voir http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/Rotavirus_vaccine__rates_information_sheet.pdf?ua=1.

8 Soares-Wiser et al. Vaccines for preventing rotavirus diarrhoea: vaccines in use. http://www.cochrane.org/CD008521/INFECTN_vaccines-for-preventing-rotavirus-diarrhoea-vaccines-in-use

9 Voir No. 06, 2013, pp. 68–69.

10 Voir No. 04, 2015, pp. 17–18.

11 Voir No. 34, 2015, pp. 421–423.

12 Voir No. 28/29, 2016, pp. 346–347.

13 Voir No. 30, 2016, pp. 349–364.

14 Voir No. 30, 2012, pp. 284–286.

15 Voir No. 03, 2016, pp. 21–23.

16 Global Advisory Committee on Vaccine Safety. Safety of Immunization during Pregnancy. A review of the evidence. World Health Organization, 2014. Available at: http://www.who.int/vaccine_safety/publications/safety_pregnancy_nov2014.pdf, accessed December 2017.

17 PATH, Brighton Collaboration, GAPPS, the US Centers for Disease Control and Prevention, INCLEN, INDEPTH, IMPRINT, CROWNE, IABS.

18 University of Witwatersrand, South Africa; Washington State University, USA; University of Washington, USA; Baylor College, USA; Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, USA; Makere University, Uganda; London School of Hygiene and Tropical Medicine, UK; Monash University, Australia; University of Alberta, Canada; University of Utrecht, the Netherlands; Liverpool School of Tropical Medicine, UK

19 US Food and Drug Administration, industry umbrella organizations and the the Council for International Organizations of Medical Sciences.