Initiative mondiale sur la sécurité des vaccins

Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale, 6-7 juin 2006

Publié dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire de l'OMS le 14 juillet 2006

Le Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale (GACVS), un organe scientifique et clinique chargé de donner des avis consultatifs à l’OMS, a été créé pour traiter en toute indépendance et avec la rigueur scientifique voulue les problèmes de sécurité vaccinale pouvant avoir une importance mondiale.1 Le GACVS a tenu sa quatorzième réunion à Genève (Suisse) les 6 et 7 juin 2006.2 Il a examiné entre autres les questions suivantes.

La surveillance de la sécurité vaccinale et le Programme international de pharmacovigilance de l'OMS

Le rapport3 de la Consultation OMS sur la surveillance mondiale des manifestations indésirables postvaccinales (MAPI), qui s’est tenue à Genève (Suisse) les 9 et 10 janvier 2006 à la demande du GACVS,4 a été présenté et examiné par le Comité. Les recommandations ont été approuvées, l’accent ayant été mis sur le renforcement de la pharmacovigilance vaccinale au sein du Programme international de pharmacovigilance de l’OMS s’agissant de la transmission des données par les pays, de l’assurance de la qualité des données et du traitement et de l’analyse de ces dernières, notamment de la détection des signaux en temps utile et des mesures prises. Un sous-groupe de travail comportant 6 membres du GACVS a été constitué pour veiller à ce que cette initiative poursuive ses actions dans les délais. Un mandat et un plan d’action seront élaborés et lancés par le groupe de travail en conjonction avec le Secrétariat de l’OMS dans les mois à venir et un rapport d’activités sera soumis au GACVS lors de sa réunion de novembre 2006.

Surveillance après commercialisation des vaccins antirotavirus

L’OMS procède à l’élaboration d’un protocole générique destiné à la surveillance après commercialisation de l’innocuité des vaccins antirotavirus, protocole qui peut être adapté pour être mis en oeuvre à l’échelle nationale. Ce protocole sera disponible avant la fin 2006 et couvre la surveillance de l’invagination ainsi que d’autres problèmes de sécurité potentiels, notamment les autres symptômes gastro-intestinaux, les effets possibles de la malnutrition, ainsi que l’excrétion et la transmission des souches de virus vaccins. L’OMS soutiendra également la surveillance après commercialisation de la sécurité des vaccins antirotavirus par le biais d’un réseau de pays sentinelles.

Le Comité a pris note de ce que des plans sont en cours, sous la direction des United States Centers for Disease Control and Prevention, afin d’élaborer et de mettre à disposition un protocole destiné à la surveillance après commercialisation des effets des vaccins antirotavirus. Il recommande vivement que l’introduction de ces vaccins soit associée à un examen attentif de la surveillance après commercialisation à l’échelon du pays, le fait de garantir son financement devant être considéré comme une partie essentielle des activités des programmes de vaccination.

L’innocuité du squalène

Le squalène est un constituant de certains adjuvants que l’on rajoute aux vaccins pour renforcer la réponse immunitaire. Substance que l’on trouve à l’état naturel chez les plantes, les animaux et l’homme, le squalène est synthétisé dans le foie et véhiculé par la circulation sanguine chez l’homme. On le trouve également dans différents aliments, produits cosmétiques, médicaments en vente libre et compléments alimentaires. Lorsqu’il est utilisé dans des produits pharmaceutiques et des vaccins, le squalène est commercialement extrait de l’huile de poisson – en particulier de l’huile de foie de requin – et est ensuite purifié.

Le squalène seul n’est pas un adjuvant, mais des émulsions de squalène et de surfactants renforcent la réponse immunitaire lorsqu’elles sont ajoutées aux antigènes. Le MF59, un adjuvant dont le nom est déposé et qui contient du squalène, rentre dans la composition d’un vaccin sous-unité contre la grippe saisonnière homologué par les autorités de réglementation italiennes en 1997 et par plusieurs autres pays par la suite. Ce vaccin contient environ 10 mg de squalène par dose. Plus de 22 millions de doses ont été distribuées depuis 1997. Les taux de manifestations indésirables et de réactivité locale rapportés ne sont pas supérieurs à ce que l’on pourrait attendre avec d’autres vaccins inactivés contre la grippe saisonnière, indiquant par là que dans ce vaccin le squalène ne fait courir aucun risque important. Ce vaccin a été principalement administré à des sujets âgés de 65 ans et plus, pour qui il avait été homologué.

Plusieurs vaccins expérimentaux, y compris certains vaccins contre la grippe pandémique, contre le paludisme et contre diverses maladies virales et bactériennes, sont également en cours d’élaboration avec des adjuvants contenant du squalène, l’intention étant de renforcer leur immunogénicité et donc leur efficacité. Des études cliniques sur les vaccins contenant du squalène ont été effectuées chez des nourrissons et des nouveau-nés sans soulever d’inquiétude quant à leur innocuité.

On a laissé entendre qu’il y avait peut-être un lien entre les problèmes de santé présentés par les anciens combattants de la guerre du Golfe et la présence possible de squalène dans les vaccins qu’ils avaient reçus. Un rapport publié a avancé que certains d’entre eux, qui avaient reçu des vaccins contre le charbon, avaient développé des anticorps antisqualène et que ces anticorps avaient provoqué des incapacités. Mais il n’y avait pas de squalène dans les vaccins administrés à ces vétérans, pas plus qu’il n’y en avait eu d’utilisé dans le procédé de fabrication. Divers articles ont été publiés indiquant les faiblesses techniques de ce rapport original.

La plupart des adultes, et en particulier les plus âgés, quels que soient leurs antécédents vaccinaux, possèdent naturellement des anticorps réagissant avec le squalène. Dans un essai clinique, la vaccination par le vaccin antigrippal homologué contenant du squalène n’a pas modifié la fréquence ni le titre des anticorps antisqualène.

Le Comité a conclu que les craintes suscitées par la présence de squalène dans les vaccins, déclenchant la production d’anticorps antisqualène pathologiques, sont infondées. Cependant, il a bien noté que l’expérience que l’on a des vaccins contenant du squalène repose principalement sur des classes d’âge élevées et a recommandé que, lorsque l’on introduira des vaccins contenant du squalène dans d’autres classes d’âge, un suivi après commercialisation attentif soit effectué pour détecter toute manifestation indésirable postvaccinale éventuelle.

Surcharge immunogène

Le GACVS reconnaît que la prétendue «surcharge immunogène» résultant de la vaccination des nourrissons est une préoccupation parentale et sociétale qui risque de limiter la confiance que les gens ont dans les programmes de vaccination et donc d’affecter ces derniers. Il a constaté que le concept de surcharge immunitaire était mal défini – mais les données disponibles ont été examinées et discutées. L’interférence vaccinale (c’est-à-dire le fait que les réponses immunitaires induites par un vaccin donné soient limitées à cause de vaccinations associées, simultanées ou successives) est un phénomène connu qui peut résulter de toutes sortes de mécanismes immunologiques. Il est important de savoir reconnaître ce phénomène lorsqu’il se produit et d’ajuster les calendriers de vaccinations recommandées en conséquence. Le Comité a évoqué plus particulièrement les questions relatives par exemple à l’influence des calendriers vaccinaux sur les réponses protectrices qui peuvent être induites (administration des vaccins dans la toute petite enfance ou à un âge plus élevé, calendriers accélérés ou s’étendant sur une période plus longue) et à l’effet de facteurs tels que la malnutrition ou l’exposition à des germes pathogènes ou des antigènes environnementaux qui peuvent différer en fonction des diverses situations des pays.

Le Comité reconnaît la difficulté qu’il y a à communiquer des connaissances scientifiques complexes et l’utilité des études répondant aux préoccupations publiques. Il a conclu en indiquant que des études épidémiologiques supplémentaires visant à évaluer la présence d’une association entre vaccination et infections ou dermatite atopique récurrentes chez le nourrisson seraient les bienvenues. Si l’on peut démontrer l’absence de tels risques cela renforcera la confiance des prestataires de soins de santé, si ce n’est du grand public, dans la vaccination du nourrisson.

Les données disponibles examinées par le GACVS ne viennent pas conforter l’hypothèse selon laquelle les vaccins, tels qu’ils sont utilisés actuellement, affaiblissent le système immunitaire ou lui sont nocifs. La surveillance doit se poursuivre et la modification des calendriers vaccinaux ou l’introduction de nouveaux vaccins pourraient fournir des occasions d’effectuer des études randomisées afin d’identifier un effet nocif éventuel dû aux vaccins administrés aux nourrissons, ou au contraire de renforcer les éléments indiquant l’absence de danger. C’est d’une importance capitale pour aider les autorités nationales à répondre aux préoccupations publiques et à soutenir les programmes de vaccination.

Innocuité des vaccins contre la grippe pandémique

A sa demande, le GACVS s’est vu exposer l’historique de la flambée de grippe A (H1N1) porcine de 1976 et des efforts de vaccination initiés à l’époque aux Etats-Unis. Un certain nombre d’enseignements tirés de cette expérience devraient être pris en compte dans la préparation à une pandémie possible. Les vaccins des différents fabricants peuvent se comporter différemment sur le plan de l’innocuité ou de l’immunogénicité du fait de l’utilisation de souches virales, de formulations ou de procédés de fabrication différents. Il serait difficile de justifier d’éventuels raccourcis à haut risque dans la réponse à une urgence potentielle avant que cette urgence ne se présente véritablement. On ne connaîtra pas l’efficacité des vaccins contre la grippe pandémique avant que la pandémie ne se déclare et peut-être qu’on ne la connaîtra qu’une fois celle-ci terminée. En outre, des manifestations indésirables inattendues, qu’elles soient le fruit d’une coïncidence ou qu’elles soient liées au vaccin se produiront, qui provoqueront des inquiétudes et risquent d’affecter l’utilisation des vaccins. Il sera important d’essayer d’obtenir des données de départ appropriées pour les différentes classes d’âge avant d’utiliser les vaccins ou avant le début de la pandémie, afin d’effectuer un examen réglementaire soigneux et indépendant, sans cesse actualisé au fur et à mesure que les données sont disponibles. A cet égard, l’OMS pourrait jouer un rôle essentiel en aidant les Etats Membres et en examinant les données provenant de diverses sources afin d’évaluer les éléments d’appréciation disponibles concernant l’innocuité. Une communication claire sur les risques et les avantages de l’immunoprophylaxie est essentielle. L’éventail complet des enseignements tirés et des éléments d’intervention peut être consulté sur le site Web de l’OMS à l’adresse suivante: http://www.who.int/vaccine_safety/topics/fr/index.html.

Le GACVS a examiné les mesures qu’il serait possible de prendre pour surmonter les obstacles auxquels se heurte l’utilisation des vaccins nouvellement formulés à utiliser en cas d’urgence, dont certains vont contenir de nouveaux adjuvants. Parmi elles figurent le renforcement des systèmes de détection rapide permettant d’identifier les MAPI, le fait de tester et d’améliorer les réseaux nationaux et mondiaux existants de partage de cette information, et une surveillance très attentive des établissements de production par les autorités nationales de réglementation. Le Comité a été informé de ce qu’un processus avait été lancé pour l’élaboration de protocoles de surveillance des vaccins contre la grippe pandémique après commercialisation. Ces protocoles et le système international de partage de l’information doivent être testés et harmonisés au cours de la prochaine saison de grippe et des saisons ultérieures. Le rôle de l’OMS pour rassembler l’information sur le profil d’innocuité des vaccins candidats contre la grippe pandémique à partir d’essais cliniques doit être renforcé. En ce qui concerne les tests d’efficacité et d’innocuité, l’utilisation d’essais randomisés isolés ou groupés a été évoquée d’un point de vue à la fois pratique et éthique. Ces essais offrent des données de la meilleure qualité qui soit et doivent être envisagés dans la situation où l’approvisionnement en vaccin est limité. Un travail préparatoire coordonné au plan international doit immédiatement commencer pour ces essais, car on disposerait de peu de temps pour mettre l’infrastructure nécessaire en place après le début de la pandémie.

S’agissant de la grippe, les femmes enceintes sont considérées comme étant particulièrement à risque, d’après les données relatives à la morbidité et à la mortalité des pandémies antérieures et des années de grippe saisonnière intense. Le Comité a examiné l’utilisation du vaccin antigrippal inactivé en 2003 5 et a conclu que le rapport risque-avantage de la vaccination contre la grippe saisonnière au cours de tous les stades de la grossesse doit être réexaminé, étant donné le risque élevé pour la mère – et donc pour le foetus – que représente la maladie elle-même, et le risque probablement faible pour la mère et le foetus que présente le vaccin antigrippal inactivé. On ne dispose actuellement d’aucune donnée sur le profil d’innocuité des vaccins candidats contre la grippe pandémique lorsqu’ils sont administrés pendant la grossesse. Le cas échéant (par exemple, si l’on utilise de nouveaux adjuvants), des études de toxicité génésique devront être effectuées sur des modèles animaux. On s’attend à ce qu’il y ait des vaccinations par mégarde de femmes enceintes au cours de la phase d’utilisation du vaccin précédant la pandémie. Ces grossesses devront être suivies et leurs issues (avec ou sans manifestations indésirables) notifiées aux centres de pharmacovigilance. Les registres des grossesses et des malformations congénitales devront être examinés à la loupe pour voir s’ils peuvent fournir des informations sur des manifestations liées à la vaccination pendant la grossesse et être reliés à d’autres bases de données pour pouvoir examiner la question de l’innocuité chez les mères et les nourrissons exposés à un vaccin contre la grippe pandémique pendant la grossesse.

Problèmes liés à l’innocuité des vaccins antivaricelleux

Dans le cadre de son examen systématique des éventuels problèmes de sécurité soulevés par l’ensemble des vaccins, y compris les nouveaux vaccins et les vaccins encore à l’étude, le GACVS a examiné les données d’expérience accumulées concernant l’utilisation du vaccin antivaricelleux.

Les problèmes de sécurité posés par la vaccination antivaricelleuse sont uniques étant donné que les souches de virus sauvages et de virus vaccins ont toutes deux une période de latence chez l’homme. Aux Etats-Unis, la vaccination universelle des enfants est en cours depuis 1995, avec près de 50 millions de doses administrées. Les données recueillies par la surveillance passive aux Etats-Unis (VAERS) sont précieuses pour évaluer l’innocuité de la vaccination contre la varicelle. Dans ce pays, depuis l’introduction de cette vaccination, il y a eu une nette diminution de la morbidité et de la mortalité dues à la varicelle. La couverture vaccinale dans la classe d’âge des 19-35 mois a été estimée à 88% en 2004. Près de 50% de tous les rapports faisant état de MAPI reçus par le VAERS concernent des enfants âgés de 12 à 24 mois. Dans 70% des rapports, le vaccin varicelleux a été administré en même temps que d’autres vaccins.

Certaines questions de sécurité potentielles sont communes à d’autres vaccins viraux vivants atténués, notamment l’effet de la vaccination sur les femmes enceintes vaccinées par mégarde, ainsi que le risque de transmission secondaire de la souche de virus vaccins atténués des personnes vaccinées à leurs contacts. A ce jour, les données recueillies ne donnent aucune raison de s’inquiéter.

Le taux de manifestations indésirables notifiées suite à l’administration concomitante du vaccin antivaricelleux et du vaccin antirougeoleux- anti-ourlien-antirubéoleux (ROR) correspond à ce à quoi on pouvait s’attendre d’après ce que l’on sait de l’administration isolée du ROR ou du vaccin antivaricelleux.

Un problème de sécurité important lié au vaccin antivaricelleux est son effet sur l’épidémiologie du zona chez les sujets vaccinés, ainsi que chez les sujets précédemment infectés par un virus de la varicelle de type sauvage. Les modèles mathématiques ont permis de prédire que la circulation limitée du virus sauvage qui résulterait des activités des programmes de vaccination universelle contre la varicelle en cours pourrait conduire à une incidence accrue du zona pendant de nombreuses années avant qu’on puisse observer finalement une diminution sur des décennies. Les données des Etats-Unis ne montrent aucun signe d’une telle augmentation au bout de 11 ans d’observation. Toutefois, étant donné l’histoire naturelle de la réactivation de ce virus, il est probable que des décennies d’observation seront nécessaires avant de pouvoir tirer des conclusions quelconques concernant l’effet à long terme de la vaccination sur l’épidémiologie du zona.

Compte tenu des répercussions potentielles de ces effets à long terme, il est recommandé que tout pays planifiant l’introduction de programmes de vaccination contre la varicelle recueille des données de base sur l’incidence par âge du zona. Ces observations doivent être partagées et continuellement examinées.

Mode de fonctionnement du Comité et renseignements supplémentaires

Le champ d’application des travaux du Comité et ses décisions, recommandations et mesures passées, ainsi que son mode de fonctionnement, ont été publiés dans l’American Journal of Public Health.6 De plus en plus d’informations concernant les sujets mentionnés plus haut et d’autres peuvent être consultées sur le site Web du GACVS à l’adresse suivante: http://www.who.int/ vaccine_safety/fr/index.html.

  • Voir No 41, 1999, pp. 337-338
  • Le GACVS a invité d’autres experts à présenter des données et à participer aux discussions relatives à la surveillance après commercialisation des vaccins nouvellement introduits, l’accent ayant été mis sur les rotavirus, la sécurité du squalène, la surcharge immunogène potentielle résultant d’une vaccination concomitante avec un trop grand nombre d’antigènes, l’innocuité des vaccins contre la grippe pandémique et les problèmes posés par l’innocuité des vaccins antivaricelleux.
  • Voir No 27, 2006, pp. 261-265
  • Voir No 28, 2005, pp. 242-247
  • Voir No 3, 2004, pp. 16-20
  • A global perspective on vaccine safety and public health: the Global Advisory Committee on Vaccine Safety. American Journal of Public Health, 2004, 94: 1926-1931.