Initiative mondiale sur la sécurité des vaccins

Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale, rapport de la réunion des 17 et 18 juin 2009

Publié dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire de l'OMS du 7 Août 2009

Le Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale (GACVS), composé de spécialistes des questions scientifiques et cliniques, a été créé par l’OMS pour traiter, en toute indépendance et avec la rigueur scientifique voulue, des problèmes de sécurité vaccinale pouvant avoir une importance mondiale.1 Le Comité a tenu sa vingtième réunion à Genève (Suisse), les 17 et 18 juin 2009.2 Il s’est penché sur le profil d’innocuité d’un vaccin contre le paludisme arrivant en phase III du développement clinique, a actualisé les profils d’innocuité des vaccins antirotavirus et des vaccins anti-papillomavirus humain (HPV), a discuté de la préparation des vaccins contre le nouveau virus grippal et a terminé un examen de l’innocuité des vaccins antirougeoleux chez les personnes infectées par le VIH.

Innocuité du vaccin antipaludique expérimental RTS,S/AS01

Le Comité a passé en revue les données des essais en phases I et II du vaccin candidat contre le paludisme RTS,S/AS01 (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgique) concernant son innocuité clinique. La partie «RT» de l’appellation renvoie aux 190 acides aminés environ de l’extrémité carboxy-terminale de la protéine circumsporozoïte de Plasmodium falciparum et le «S» à l’antigène de surface de l’hépatite B. Des particules RTS,S de type viral se forment lorsque la protéine de fusion RTS paludisme–hépatite B est co-exprimée avec l’antigène S seul dans les cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae). L’adjuvant AS01 se compose de liposomes plus MPL plus QS21. Dans une version antérieure du vaccin RTS,S, l’adjuvant était l’AS02 (une émulsion huile–eau plus MPL plus QS21). La dose pédiatrique du RTS,S pour l’essai en phase III est de 25 µg, en administrant par voie intramusculaire 3 doses à l’âge de 0, 1 et 2 mois. Pour le vaccin actuel RTS,S/AS01, les essais en phase II sont terminés chez les enfants de 5–17 mois, ainsi que les essais s’appuyant sur le Programme élargi de Vaccination (PEV) chez les enfants de 6-14 semaines; des essais multicentriques en phase III ont commencé en mai 2009 chez les nourrissons et les jeunes enfants en Afrique subsaharienne.

Les études en phase II ont révélé une efficacité régulière du vaccin et le Comité a évalué son innocuité en anticipation de son homologation pour la prévention du paludisme à P. falciparum chez les jeunes enfants dans les régions où il est endémique. Les paramètres d’innocuité ont été la réactogénicité observée au cours des 7 jours suivant la vaccination et des symptômes inattendus, enregistrés dans les 30 jours suivant l’inoculation des doses 1, 2 et 3 pour le calendrier d’administration à 0, 1 et 2 mois et à 0, 1 et 7 mois. Les vaccins de comparaison administrés aux témoins étaient le vaccin antirabique obtenu par culture cellulaire et le vaccin pentavalent diphtérie–tétanos–coqueluche à germes entiers plus hépatite B plus Haemophilus influenzae type b. Au total, 1147 sujets participant à l’étude (dont 340 dans la tranche d’âge recommandée par le PEV) et ayant reçu 2 ou 3 doses de RTS,S/AS01 ont été évalués. En général, les signes inflammatoires locaux induits par l’injection et les signes et symptômes systémiques au cours des 7 jours et 30 jours suivant la vaccination ont été les mêmes pour le vaccin à l’étude et les vaccins témoins. Parmi les sujets ayant reçu le vaccin à l’étude, 2 enfants ont eu des convulsions, évaluées comme étant de type fébrile. Un signe – l’érythème cutané – est apparu en excès (c’est-à-dire d’une manière statistiquement significative) pendant la période de 7 jours chez les enfants de l’étude; une description plus détaillée de la nature de l’éruption cutanée est nécessaire pour en évaluer l’importance clinique. Cette constatation est particulièrement importante, compte tenu des observations antérieures de lésions cutanées (dont de l’urticaire et une réaction de l’immunoglobine E caractéristique de l’hypersensibilité immédiate pouvant conduire à un choc anaphylactique) et une hypersensibilité retardée détectée par une épreuve cutanée chez quelques par-ticipants ayant reçu d’autres vaccins expérimentaux contre le paludisme.3 Ces autres vaccins utilisaient des antigènes dif-férents (par exemple, l’antigène circumsporozoïte linéaire aux doses de 200–2000 µg) et d’autres adjuvants (c’est-à-dire ni AS01, ni AS02).

Le Comité a conclu que le vaccin RTS,S/AS01 a un profil d’innocuité acceptable, même s’il n’existe des données que sur un nombre relativement réduit d’enfants. Au cours des présentations, le profil d’innocuité de l’adjuvant AS01 a été examiné; celui-ci est délivré avec un certain nombre de vaccins expérimentaux, la plupart du temps chez des adultes volontaires pendant les études en phase I. Le présent examen a donné une assurance supplémentaire de l’innocuité du vaccin à l’étude.

Âge d’administration des vaccins antirotavirus

En avril 2009, le Groupe stratégique consultatif d’experts de l’OMS (SAGE) a examiné les données récentes sur l’efficacité et l’innocuité de 2 vaccins antirotavirus, le RV5 pentavalent (RotaTeq,® Merck & Co., Whitehouse Station, NJ, États-Unis) et le RV1 monovalent (Rotarix,® GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgique). Sur la base de cet examen, le Groupe a recommandé d’inclure la vaccination des nourrissons contre les rotavirus dans tous les programmes nationaux. L’introduction de ce vaccin est vivement recommandée dans les pays où les décès imputables aux affections diarrhétiques représentent ≥10% de la mortalité des enfants <5 ans.4

Dans les essais pivots, les enfants ont été vaccinés avec la première dose à un âge situé entre 6 et 12 semaines pour le RotaTeq et entre 6 et 14 semaines pour le Rotarix (en Amérique latine) ou 15 semaines (en Europe). Le RotaTeq est administré selon un calendrier de trois doses, alors qu’il n’y a besoin que de 2 doses pour le Rotarix. L’âge maximal préconisé pour la dernière dose est de 32 semaines pour le RotaTeq et de 24 semaines et 6 jours pour le Rotarix. Aux États-Unis où, en général, le RotaTeq a été administré à des âges correspondant à ceux étudiés dans les essais pivots, les données recueillies dans le cadre de la surveillance post-commercialisation n’indiquent pas de risque accru d’invagination.

Sur la base de ces renseignements et pour harmoniser les calendriers des différents vaccins, le SAGE recommande d’administrer la première dose de RotaTeq ou de Rotarix à un âge compris entre 6 et 15 semaines. L’âge maximum recommandé pour l’administration de la dernière dose est de 32 semaines. Le SAGE a noté que l’extension des limites d’âge pourrait avoir pour conséquence d’accroître la couverture réelle de la première dose dans les pays en développement, qui passerait d’environ 57% à 70%, et la couverture de la série complète de vaccinations de 36% à 54%.

Le Comité soutient la recommandation du SAGE d’étendre les limites d’âge pour la vaccination antirotavirus. L’administration de ces vaccins aux âges préconisés permettrait de conférer aux enfants vaccinés une protection élevée contre les diarrhées à rotavirus. Néanmoins, dans bien des pays en développement, beaucoup d’enfants ne reçoivent pas leurs vaccinations conformément aux calendriers recommandés et la difficulté de les vacciner à temps pourrait être la plus grande dans les pays ayant des taux de mortalité infantile très élevés. Les données sur le Rotarix et le RotaTeq confirment l’innocuité et l’efficacité de ces deux nouveaux vaccins. On peut exclure avec certitude le niveau de risque d’invagination observé avec le vaccin précédent (RotaShield,®) et il pourrait ne pas y avoir d’augmentation du risque puisque ni le Rotarix, ni le RotaTeq n’ont donné le moindre signe en ce sens. On a émis l’hypothèse que l’administration des vaccins antirotavirus en dehors des âges recommandés pouvait s’associer à un accroissement du risque d’invagination, mais aucune donnée suffisante ne vient étayer directement cette hypothèse et le Comité a conclu que, même s’il existait une augmentation théorique du risque, les avantages de la vaccination dépasserait de loin tout risque possible d’invagination. Il a donc recommandé d’étendre les limites d’âges pour cette vaccination au-delà de celles recommandées par le SAGE, afin d’optimiser la couverture de ces vaccins, notamment dans les pays où l’on observe des taux élevés de mortalité infantile imputables aux affections diarrhéiques.

Bien que les données dont nous disposons confirment l’innocuité et l’efficacité du Rotarix comme du RotaTeq, les évaluations doivent se poursuivre pour fournir des informations complémentaires concernant l’extension des limites d’âge et les groupes concernés. Il convient d’encourager les programmes nationaux de vaccination qui choisissent d’étendre la limite d’âge pour la première dose des vaccins antirotavirus chez les nourrissons au-delà de 15 semaines ou, pour la dernière dose, au-delà de 32 semaines, à mettre sur pied un contrôle de l’efficacité et de l’innocuité. Les taux d’invagination chez l’enfant non vacciné sont plus élevés chez les nourrissons plus âgés, et même sans accroissement du risque lié à la vaccination, il y a une plus forte probabilité après l’âge de 15 semaines qu’avant que des cas d’invagination se produisent chez les nourrissons vaccinés. Il sera donc essentiel d’adopter une méthode systématique de surveillance de l’invagination, afin d’interpréter la signification de ces cas et les taux notifiés. Une stratégie efficace de communication sur les risques sera également indispensable.

Innocuité des vaccins contre le papillomavirus humain (HPV)

Le Comité a examiné l’innocuité des vaccins contre le HPV. En mars 2009, >60 millions de doses de vaccin quadrivalent ou bivalent avaient été distribuées, soit dans le cadre des programmes nationaux de vaccination de 21 pays, soit par des médecins privés. Les données de la surveillance post-commercialisation ont été examinées. Elles provenaient des pays ayant introduit rapidement le vaccin, des autorités réglementaires et des fabricants. Des données complémentaires ont été intégrées à l’examen à partir de quatre études de démonstration entreprises dans les pays en développement et menées par l’organisation non gouvernementale PATH (le Programme de technologie appropriée pour la santé) et d’études achevées récemment ou en cours, menées par les fabricants sur la vaccination des hommes jeunes et sur l’utilisation concomitante du vaccin contre le HPV avec d’autres vaccins chez les jeunes filles.

Les données de plus en plus nombreuses sur l’innocuité des vaccins contre le HPV sont rassurantes. Les événements indésirables les plus courants ont été des réactions sur le site d’injection et des douleurs musculaires. On a également signalé des réactions allergiques. Le risque potentiel de traumatisme après la vaccination, résultant de vertiges et de syncopes, a été ajouté à l’étiquetage de l’un des vaccins. On a observé divers signaux dans les pays introduisant la vaccination anti-HPV mais on n’a jugé qu’aucun, mis à part la syncope, n’était en lien direct avec la vaccination. Les données limitées sur l’administration fortuite des vaccins contre le HPV peu avant ou pendant la grossesse sont rassurantes. Elles n’établissent pas de lien entre cette vaccination et des fausses couches, mais elles sont insuffisantes pour exclure de petits effets, en particulier si la conception intervient peu après la vaccination. Le Comité pense donc qu’il faut faire de nouvelles études à ce sujet, compte tenu des données limitées.

Le Comité a relevé avec satisfaction que des études sur la vaccination contre le HPV, dont quelques-unes chez des femmes séropositives pour le VIH, ont été entreprises en Afrique. Dans le cadre de la préparation à l’introduction des vaccins contre le HPV, on étudie le renforcement des capacités pour la surveillance des effets indésirables. Même si le profil d’innocuité de ces vaccins est rassurant, la collecte de données de qualité sur l’innocuité en provenance de divers lieux géographiques et différentes situations épidémiologiques où le vaccin est introduit, reste une grande priorité.

Évaluation de l’innocuité des vaccins contre le nouveau virus grippal

Le Comité a examiné 2 problèmes potentiels d’innocuité en relation avec les vaccins contre la grippe pandémique: les antécédents de syndrome de Guillain–Barré suivant l’administration de vaccins contre la grippe porcine et les adjuvants utilisés pour les vaccins antigrippaux. Les vaccins contre la grippe porcine, utilisés aux États-Unis en 1976, ont été associés à un risque faible, mais significatif, d’apparition d’un syndrome de Guillain–Barré dans les 8 semaines suivant la vaccination. Ce risque était d’environ 1 cas/100 000 vaccinations. On ignore les causes sous-jacentes de cette association. Les études portant sur d’autres vaccins antigrippaux depuis 1976 n’ont établi soit aucune association avec le syndrome de Guillain-Barré soit, pour quelques-unes d’entre elles, qu’un très faible risque (environ 1 cas/1 000 000 vaccinations par exemple). Comme le nouveau virus grippal H1N1 dérive en partie d’une lignée porcine, le Comité a discuté de l’importance de préparer une surveillance active des cas de syndrome de Guillain-Barré chez les personnes vaccinées contre ce nouveau virus. La surveillance doit comporter la mise au point de protocoles communs, de définitions de cas et des évaluations des cas suspects pour en savoir plus sur le syndrome de Guillain-Barré. Il sera important d’obtenir des taux de référence concernant la survenue de ce syndrome dans les populations non vaccinées, en particulier dans les pays en développement, et de se préparer à évaluer s’il y a effectivement un lien entre le syndrome de Guillain-Barré et la vaccination contre le nouveau virus grippal H1N1, ainsi qu’entre ce syndrome et la grippe provoquée par ce virus. Les autorités sanitaires des pays capables de mener une surveillance active de ce syndrome doivent collaborer et communiquer entre elles pour mettre au point des approches communes. Les résultats doivent être transmis à l’OMS, de façon à ce que d’autres pays utilisant des vaccins du même type puissent bénéficier de ces informations. Il pourrait être également possible d’étendre la surveillance de la paralysie flasque aiguë à tous les âges pour pouvoir saisir les cas de syndrome de Guillain-Barré dans certains pays à revenu faible ou intermédiaire. Néanmoins, le Comité a insisté sur le fait que cette surveillance doit se limiter alors aux situations dans lesquelles l’évaluation n’est pas susceptible d’interférer avec les activités en cours pour éradiquer la poliomyélite. Il a également discuté des évaluations supplémentaires susceptibles d’être faites en laboratoire dans le cadre des essais cliniques des nouveaux vaccins contre le H1N1 et d’expliquer potentiellement le mécanisme des réponses immunitaires singulières pouvant prédisposer au syndrome de Guillain-Barré.

Des discussions ont eu lieu à propos des adjuvants pour les vaccins antigrippaux y compris les données insuffisantes sur l’innocuité dans certains groupes de population, comme les enfants de moins de 3 ans ou les femmes enceintes; les informations limitées sur les interactions entre les conservateurs et les adjuvants huile dans eau; et la nécessité de mettre au point des normes de surveillance post-commercialisation pour les vaccins. Certains problèmes potentiels pourraient être ardus à traiter, comme les réactions auto-immunes indésirables, s’il y a une longue période de latence entre la vaccination et la survenue de l’événement. Une autre question est celle de savoir s’il pourrait y avoir une augmentation du risque de convulsions fébriles chez le jeune enfant, compte tenu de la réactogénicité accrue des vaccins adjuvés, ce qui souligne la nécessité du suivi. Actuellement, il n’existe pas de données sur l’innocuité ou l’immunogénicité, ni sur l’interchangeabilité des vaccins antigrippaux adjuvés ou non adjuvés, utilisés pour la première ou la seconde dose.

On pense que la gamme des vaccins anti-H1N1 sera hétérogène au niveau de la formulation, de la présentation de l’antigène et des substrats utilisés pour la fabrication et que ces vaccins auront donc des profils d’innocuité différents. Compte tenu de leur usage probable dans tous les groupes d’âges et des 2 doses requises, il pourrait y avoir aussi des différences par rapport aux profils d’innocuité bien établis pour les vaccins homologués contre la grippe saisonnière. Le choix de la stratégie de surveillance post-commercialisation à appliquer aux vaccins anti-H1N1 dépendra du temps disponible pour instaurer des systèmes modifiés de surveillance des manifestations post-vaccinales indésirables et de la capacité des pays à faire une surveillance active pour certains événements indésirables potentiellement graves, en plus du syndrome de Guillain-Barré. Il faudra également obtenir des données de référence pour d’autres pathologies, dont on pense qu’elles surviennent en parallèle dans les populations ciblées pour la vaccination.

En vue de l’utilisation des vaccins anti-H1N1, les pays devraient évaluer attentivement la capacité de leurs systèmes pour surveiller l’efficacité et l’innocuité de ces vaccins, ainsi que pour renforcer la détection rapide de signaux potentiels. Il est d’une importance primordiale de mettre au point des dispositifs solides et efficaces de notification des cas de manifestations post-vaccinales indésirables et de les associer aux réseaux mondiaux pour l’analyse et la communication sur les risques. Le renforcement de la surveillance pour les vaccins contre la grippe saisonnière donne la possibilité de tester la fonctionnalité des systèmes. La notification en temps voulu et l’analyse des manifestations post-vaccinales indésirables ont une importance extrême. Des systèmes auxiliaires de suivi pourront s’avérer nécessaires quand les vaccins anti-H1N1 seront utilisés dans des sous-groupes de population susceptibles d’être exposés à un risque accru; ces systèmes pourraient comporter des registres pour saisir les issues des grossesses chez les femmes enceintes vaccinées et le suivi des réactions chez les sujets séropositifs pour le VIH.

Innocuité du vaccin antirougeoleux chez l’enfant infecté par le VIH

Le Comité a demandé un examen systématique et une méta-analyse pour trouver des données sur l’innocuité, l’immunogénicité et l’efficacité de la vaccination antirougeoleuse chez les enfants infectés par le VIH et en faire une synthèse. Les études publiées sur ce thème jusqu’en février 2009 ont été recherchées dans 8 bases de données électroniques au total. En tout, 723 articles ont été retrouvés et il en est ressorti que 25 études avec des groupes de comparaison (portant sur 4519 enfants vaccinés) et un rapport de cas remplissaient les critères d’inclusion. Par ailleurs, 13 autres études sans groupes de comparaison (portant sur 690 enfants vaccinés) ont été également examinées pour trouver des données sur les événements indésirables.

Sur 39 études, 20 n’ont pas mentionné d’événements indésirables. Sur les 19 autres, 17 n’ont pas décrit d’événements indésirables graves ou sévères. Dans 2 études prospectives ayant signalé des événements indésirables et permettant une analyse comparative, il n’y avait pas de risque accru de manifestations post-vaccinales indésirables graves chez les enfants séropositifs pour le VIH, par rapport à des enfants exposés au VIH mais séronégatifs ou des enfants non exposés au VIH. Au total, 8 hospitalisations ont été signalées après la vaccination de 457 enfants séropositifs pour le VIH et recrutés dans des études prospectives, en excluant les événements décrits explicitement par les auteurs comme étant sans rapport avec la vaccination. Sur 387 enfants séropositifs et vaccinés, il y a eu 55 décès. Les titrages sérologiques des anticorps anti-rougeole après la vaccination à l’âge de 6 mois ont montré que celle-ci donnait des titres similaires d’anticorps chez les enfants séropositifs et les enfants non exposés au VIH; à l’âge de 9 mois, moins d’enfants séropositifs (avec une gravité de l’infection allant d’aucun signe clinique du sida à des groupes où 71% des sujets étaient symptomatiques) que d’enfants n’ayant pas été exposés au VIH ont réagi à la vaccination antirougeoleuse. Après la vaccination à l’âge de 6 mois, les enfants ayant donné initialement un test positif pour le VIH en raison de la présence d’anticorps maternels mais s’étant révélés par la suite indemnes de l’infection, ont eu une probabilité légèrement plus forte de développer des anticorps que les enfants qui n’ont pas été exposés au VIH. Deux études semblent indiquer que la réponse en anticorps chez les enfants séropositifs disparaît plus vite que chez les enfants qui n’ont pas été infectés par le VIH. Il n’existe que de rares données concernant les effets des traitements antirétroviraux hautement actifs sur la réponse à la vaccination antirougeoleuse et la possibilité de comparer les enfants séropositifs vaccinés et non vaccinés est donc limitée. Les données relatives à l’efficacité clinique contre la rougeole sont également rares.

Sur la base de ces constatations, le Comité a tiré les conclusions suivantes.

  • Rien n’indique que l’administration du vaccin anti-rougeoleux aux enfants séropositifs pour le VIH s’associe à un risque sérieux. Bien qu’on ait administré des millions de doses à des enfants séropositifs, on n’a retrouvé qu’un seul rapport de cas évoquant la possibilité d’une manifestation post-vaccinale indésirable sévère après la vaccination. Néanmoins, il est possible qu’on ne connaisse pas tous les événements de ce type.
  • L’examen de la littérature scientifique établit une mortalité plus élevée chez les enfants séropositifs vaccinés contre la rougeole que chez les enfants vaccinés et non infectés par le VIH. Il semble néanmoins plausible que cet effet soit imputable, en totalité ou pour la plus grande part, à la seule infection par le VIH, plutôt qu’à la vaccination antirougeoleuse. De nombreux facteurs de confusion pourraient expliquer un taux plus élevé de mortalité ou de manifestations post-vaccinales indésirables dans cette population. L’une des méthodes possibles pour élucider cette question consisterait à recommander un suivi systématique des enfants vaccinés contre la rougeole dans les populations où il y a une forte prévalence du VIH et de faire des études cas-témoins dans tous les cas de manifestations post-vaccinales indésirables sévères, afin d’évaluer le rôle éventuel joué par l’infection par le VIH .
  • Le vaccin contre la rougeole semble immunogène pour la majorité des enfants séropositifs. Parmi les questions importantes nécessitant de nouveaux travaux de recherche, il faut déterminer la durée de l’immunité et de la protection conférée par le vaccin et l’avantage d’administrer une seconde dose aux enfants séropositifs pour le VIH.
  • Sur la base des articles examinés, le Comité pense qu’il n’est pas nécessaire de modifier la recommandation de l’OMS sur la vaccination contre la rougeole pour les enfants séropositifs pour le VIH.
  • Cette recommandation indique que la vaccination est contre-indiquée chez les patients souffrant d’une immunodépression sévère. Elle découle du rapport entre les risques et les avantages, dans la mesure où les enfants ayant une faible numération en CD4 tireraient peu de bénéfices de l’administration du vaccin.
  • Des études doivent être entreprises pour résoudre les questions en suspens, parmi lesquelles des travaux pour déterminer l’étiologie de la pneumonie chez l’enfant séropositif (aucune étude ne s’est penchée sur le virus de la rougeole en tant qu’agent étiologique dans ce cas), la comparaison de la morbidité et de la mortalité entre les enfants séropositifs vaccinés contre la rougeole et ceux qui ne sont pas vaccinés, la détermination de l’immunogénicité du vaccin antirougeoleux chez l’enfant séropositif sous traitement antirétroviral hautement actif et l’évaluation de la durée de l’immunité, ainsi que de la valeur ajoutée éventuelle d’administrer une seconde dose aux enfants séropositifs.
  • Voir No 41, 1999, pp. 337–338.
  • Le GACVS a invité d’autres experts à présenter des données relatives à l’innocuité des vaccins contre la grippe, les rotavirus, la rougeole, le paludisme et les papillomavirus humains. Selon la question abordée, ces experts étaient affiliés aux Centers for Disease Control and Prevention d’Atlanta (Géorgie, États-Unis); à l’Université John Hopkins et à l’Université du Maryland, Baltimore (Maryland, États-Unis); à l’Université de Berne (Suisse); à l’Agence européenne du médicament, Londres (Royaume-Uni); aux Laboratoires de recherche Merck de West Point, (Pennsylvanie, États-Unis); et à GlaxoSmith-Kline Biologicals de Rixensart (Belgique).
  • Edelman R et al. Immediate-type hypersensitivity and other clinical reactions in volunteers immunized with a synthetic multi-antigen peptide vaccine (PfCS-MAP1NYU) to Plasmodium falciparum sporozoites. Vaccine, 2002, 21: 269–280.
  • Voir No 84, 2009, pp. 232–236.