Initiative mondiale sur la sécurité des vaccins

Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale, 16-17 juin 2010

Publié dans le Relevé épidémiologique du 23 juillet 2010

Le Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale (GACVS), composé de spécialistes des questions scientifiques et techniques, a été créé par l’OMS pour traiter, en toute indépendance et avec la rigueur scientifique voulue, des problèmes de sécurité vaccinale pouvant avoir une importance mondiale.1 Il a tenu sa 22e réunion à Genève (Suisse), les 16-17 juin 2010.2 Le Comité a examiné: (i) l’innocuité des vaccins contre la grippe pandémique A (H1N1); (ii) une augmentation apparente des réactions fébriles à la suite de l’administration d’un vaccin contre la grippe saisonnière en Australie; (iii) la découverte d’ADN de circovirus porcins dans des vaccins antirotavirus; (iv) l’innocuité des vaccins vivants atténués contre l’hépatite A; (v) le profil d’innocuité d’un vaccin antiméningococcique A conjugué récemment présélectionné; et (vi) de nouvelles données sur les risques inhérents aux vaccins antiamarils.

Innocuité des vaccins contre la grippe pandémique A (H1N1)

Depuis son apparition en mars 2009, le virus de la grippe pandémique A (H1N1) 2009 a entraîné une morbidité et une mortalité importantes à l’échelle mondiale. Par exemple, on estime qu’aux États-Unis ce virus a provoqué 61 millions de cas de maladie, 274 000 hospitalisations et 12 470 décès entre avril 2009 et avril 2010.3 En réponse à la pandémie, plus de 30 vaccins contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009 ont été homologués dans le monde: vaccins vivants atténués; vaccins inactivés sans adjuvant (sous-unité, à virion fragmenté ou entier); et vaccins inactivés avec adjuvant (sous-unité ou à virion fragmenté). Entre septembre 2009 et juin 2010, >350 millions de doses vaccinales ont été administrées, ciblant diverses populations.

Au 6 juin 2010, plus de 214 pays avaient notifié des cas de grippe pandémique A (H1N1) 2009 confirmés en laboratoire, avec au moins 18 156 décès. Le virus pandémique a affecté de manière disproportionnée les jeunes et on a observé une mortalité plus élevée qu’avec la grippe saisonnière. Le nombre des femmes enceintes admises en unité de soins intensifs a lui aussi été disproportionné. Bien que les taux d’infection aient été plus faibles qu’avec la grippe saisonnière chez les personnes plus âgées, les taux d’hospitalisation et de mortalité ont été élevés.

La plupart des informations relatives à l’innocuité des vaccins contre la grippe pandémique proviennent de la surveillance passive, mais une surveillance active a eu lieu pour certains états ou situations spécifiques, pour lesquels on pensait à priori qu’il y avait un risque accru (syndrome de Guillain–Barré par exemple) ou en cas d’administration du vaccin dans certains groupes (femmes enceintes ou sujets immunodéprimés par exemple).

Depuis le lancement des campagnes de vaccination, l’OMS a coordonné un échange permanent et sans précédent de données relatives à l’innocuité entre les autorités chargées de la réglementation et de la santé publique dans de nombreux pays. Le suivi des populations vaccinées se poursuit et on attend des données complémentaires sur l’innocuité à une date ultérieure en 2010. Afin d’établir avec fiabilité le rapport entre les risques et les avantages de ces vaccins, les résultats devront être étudiés en les accompagnant d’observations additionnelles sur l’impact de la pandémie elle-même. Une évaluation provisoire des risques potentiels de réactions indésirables (signaux) dans différents pays et zones géographiques pour plusieurs produits est donnée ci-dessous.

Aux États-Unis où, selon les estimations, des vaccins inactivés sans adjuvant ont été administrés à 65 millions de personnes et des vaccins vivants atténués à 17 millions de personnes, aucun effet secondaire inattendu n’a été signalé dans le cadre de la surveillance passive. La survenue du syndrome de Guillain–Barré chez des sujets vaccinés a été évaluée par différents systèmes de surveillance active et l’un d’entre eux a émis un signal faible; des analyses complémentaires sont en cours. Selon les analyses préliminaires, si une augmentation du risque de syndrome de Guillain–Barré se confirmait chez les sujets vaccinés, il pourrait être d’environ 1 cas/1 000 000 de doses, soit un risque semblable à celui signalé certaines années avec le vaccin trivalent inactivé sans adjuvant contre la grippe saisonnière. Il y a eu aussi de faibles signaux de thrombopénie et de paralysie de Bell, en cours d’investigation.

Au Japon, environ 18 millions de personnes ont reçu 21 millions de doses de vaccin inactivé sans adjuvant. L’innocuité a été suivie principalement au moyen de la surveillance passive. On a évalué des cas de pneumopathie interstitielle, de thrombopénie, de purpura thrombopénique idiopathique et de purpura allergique à la suite de la vaccination, mais on n’a pas estimé qu’ils représentent de nouveaux problèmes d’innocuité.

En avril 2010, la Chine a signalé que 97 millions de personnes, soit 7% de la population, avaient été vaccinées avec des vaccins inactivés, sans adjuvant, produits localement. L’innocuité a été contrôlée par surveillance passive. La fréquence des manifestations postvaccinales indésirables a été d’environ 8,6/100 000 doses administrées. Pour les réactions graves, le taux notifié a été de 1/100 000 doses administrées; pour la majorité d’entre elles, il s’agissait de purpura rhumatoïde (Schönlein–Henoch), de choc anaphylactique, d’œdème du larynx et de convulsions fébriles. Le nombre des cas de Guillain–Barré signalés n’a pas été plus élevé que ce à quoi on s’attendait et il est apparu qu’ils résultaient d’affections sous-jacentes.

Au Canada, on estime que le vaccin inactivé avec adjuvant AS03 a été administré à 12,5 millions de personnes. La surveillance passive a décelé un signal de réactions allergiques, en cours d’investigation.

Dans la zone économique européenne, au moins 38,5 millions de personnes ont été vaccinées avec 1 des 3 vaccins qui y étaient autorisés et commercialisés comprenant: un vaccin inactivé à virion entier sans adjuvant; un vaccin inactivé sous-unité avec adjuvant MF59; un vaccin inactivé à virion fragmenté avec adjuvant AS03. D’autres vaccins ont été autorisés au niveau national et, en les incluant, on estime que >46 millions de personnes ont été vaccinées. Au niveau européen, l’innocuité a été contrôlée par surveillance passive; les manifestations postvaccinales indésirables ont été notifiées à EudraVigilance (couvrant les produits autorisés par l’Union européenne). Après évaluation minutieuse des rapports spontanés, aucun problème nouveau d’innocuité n’a été recensé.

Le GACVS en a tiré les conclusions suivantes:

  • Les mécanismes de notification des manifestations postvaccinales indésirables après l’administration des vaccins contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009 ont été renforcés dans de nombreux pays. Il est essentiel de continuer à surveiller l’innocuité de ces vaccins (maintien de la pharmacovigilance) et cela devrait inclure une transmission régulière des informations à l’OMS de la part des autorités nationales chargées de la réglementation et de la santé. La plupart des données sur l’innocuité proviennent de la surveillance passive. Celles de la surveillance active seront évaluées à mesure qu’elles seront disponibles.
  • Le profil d’innocuité rapporté ci-dessus pour les vaccins contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009 est rassurant.
  • La plupart des manifestations indésirables signalées après la vaccination n’ont pas été graves. Aucun problème inattendu d’innocuité n’a été repéré.
  • La surveillance active du syndrome de Guillain-Barré est en cours dans un certain nombre de pays, de même que des analyses dans beaucoup d’entre eux. Jusqu’à présent, le risque de syndrome de Guillain-Barré, s’il existe, ne semble pas plus grand que celui signalé antérieurement avec certains vaccins trivalents inactivés contre la grippe saisonnière.
  • La surveillance active de l’issue des grossesses se poursuit. Jusqu’à présent, les données sur l’innocuité des vaccins sont rassurantes.
  • Il est crucial de renforcer la notification des manifestations postvaccinales indésirables, qui s’appuie sur les infrastructures existantes de la pharmacovigilance. Il est également important de s’accorder au préalable sur les définitions de cas de manifestations indésirables (par exemple l’anaphylaxie, le syndrome de Guillain-Barré, les convulsions), afin de faciliter les comparaisons mondiales des profils d’innocuité des vaccins utilisés dans les différents pays.

Accès fébriles après l’administration de vaccins contre la grippe saisonnière en Australie

Les autorités de réglementation australiennes ont présenté un récapitulatif d’un nombre croissant de cas notifiés de fièvre et de convulsions fébriles chez des enfants de <5 ans à la suite de l’administration du vaccin inactivé contre la grippe saisonnière 2010 (Fluvax), fabriqué par CSL (Parkville, Victoria, Australie). Aucun facteur clinique ou épidémiologique n’a été repéré pour expliquer cette augmentation. Les tests du vaccin n’ont pas révélé d’anomalies, mais les essais se poursuivent. Le Responsable des services de santé australiens a recommandé de suspendre l’administration des vaccins saisonniers 2010 chez les enfants en bonne santé âgés de <5 ans. Pour les enfants présentant des facteurs de risque médical, il a préconisé d’utiliser le vaccin monovalent contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009 ou un vaccin saisonnier 2010 produit par d’autres fabricants. L’Australie transmettra au GAVCS toute information complémentaire. Le GAVCS n’a pas connaissance d’autres rapports faisant état d’une augmentation des cas de fièvre ou de convulsions fébriles après l’administration d’autres vaccins saisonniers 2010 mais il prend note de l’importance d’examiner les données sur l’utilisation des vaccins ailleurs dans l’hémisphère Sud, ainsi que celles qui seront collectées au cours de l’utilisation des vaccins saisonniers 2010 dans l’hémisphère Nord.

Circovirus porcins et vaccins antirotavirus

Le GACVS a examiné de nouvelles données sur la découverte d’ADN de circovirus porcins dans le Rotarix (GlaxoSmithKline) et le RotaTeq (Merck & Co.), deux vaccins administrés par voie orale en prévention de la gastroentérite à rotavirus. En mars 2010, GlaxoSmithKline a confirmé un rapport de chercheurs universitaires indiquant que le Rotarix renfermait de l’ADN de circovirus porcin de type 1 (CVP1). Le Comité s’est réuni par téléconférence le 25 mars 2010 pour discuter de cette observation et a publié un avis provisoire sur l’innocuité du vaccin. En mai 2010, Merck a signalé que de l’ADN de circovirus porcin de type 2 (CVP2) avait été trouvé dans le RotaTeq.

À ce que l’on sait, le CVP1 et le CVP2 n’infectent pas l’être humain ou ne sont pas pathogènes pour lui. GlaxoSmithKline a signalé que l’ADN de CVP1 avait été identifié à la fois dans la banque de cellules mères et dans la semence virale primaire utilisées pour la production du vaccin et que, donc, il a été présent tout au long du développement clinique, y compris dans le vaccin utilisé pour les essais cliniques pré-homologation. Les données initiales fournies par GlaxoSmithKline donnent à penser que le Rotarix contient du CVP1 infectieux, mais que celui-ci n’entraîne pas une infection productive dans les lignées cellulaires humaines. L’analyse d’échantillons sériques prélevés avant et après la vaccination sur 40 nourrissons ayant participé aux essais cliniques du Rotarix n’a pas mis en évidence de réponse sérologique au CVP1. L’ADN de CVP1 a été détecté dans des échantillons initiaux de selles post-vaccination (jours 3 ou 7) chez 4/40 nourrissons; les résultats n’ont pas été concluants pour un échantillon de selles provenant d’un autre enfant. Aucun des nourrissons n’a eu des échantillons de selles positifs à un stade ultérieur.

Merck signale avoir trouvé de faibles teneurs d’ADN de CVP1 et de CVP2 dans des lots de RotaTeq en vrac et dans les contenants définitifs. La quantité d’ADN de CVP découverte dans le RotaTeq correspond à une introduction à partir de la trypsine irradiée et les essais d’infectiosité sont en cours.

On attend des informations complémentaires sur ces deux produits, de la part des fabricants comme d’autres chercheurs.

De vastes essais cliniques pré-homologation et une expérience étendue post-homologation plaident pour l’innocuité du Rotarix et du RotaTeq. Plus de 69 millions de doses de Rotarix et 37 millions de doses de RotaTeq ont été distribuées dans le monde. À l’échelle mondiale, la gastroentérite à rotavirus est la cause la plus courante d’affection diarrhéique sévère chez le jeune enfant et, selon les estimations, elle provoquerait chaque année 527 000 décès d’enfants de <5 ans. Compte tenu de l’abondance des données cliniques plaidant pour l’innocuité du Rotarix comme du RotaTeq et des avantages de la vaccination antirotavirus, le GAVCS considère que les bienfaits de cette vaccination dépassent de loin tout risque actuellement connu et associé à l’utilisation de ces deux vaccins. Le Comité continuera d’examiner les données à mesure qu’elles lui parviendront et il actualisera cet avis si nécessaire.

Vaccin vivant atténué contre l’hépatite A

Des vaccins vivants atténués contre l’hépatite A (souches H2 et L-A-1) ont été mis au point, fabriqués et homologués en Chine. Depuis 2007, les vaccins contre l’hépatite A (inactivés comme vivants) sont intégrés dans le programme national de vaccination. Les administrateurs des programmes régionaux de vaccination peuvent opter pour les vaccins de leur choix. La Chine a utilisé chaque année plus de 10 millions de doses de vaccins H2 et L-A-1. Le seul autre pays ayant homologué un vaccin vivant est l’Inde, où le vaccin contre la souche H2 a été autorisé en 2005 et où il n’est utilisé qu’en médecine privée.

Un aperçu général du développement et de la fabrication des vaccins contre l’hépatite A en Chine a été présenté au Comité. Les vaccins vivants atténués contre les souches H2 et L-A-1 ont été mis au point à partir de souches isolées chez 2 enfants ayant l’hépatite; ils ont été atténués par passages multiples sur culture cellulaire (>25). Les lots de vaccins sont préparés sur des fibroblastes pulmonaires embryonnaires humains (appelés 2BS) développés localement. On utilise un additif spécial (composé de tréhalose, de glutamate de sodium, d’arginine et de dextrane) pour stabiliser le titre viral à la lyophilisation.

Un représentant du Centre chinois de lutte contre la maladie a présenté un bref compte-rendu sur l’épidémiologie de l’hépatite A en Chine. Il existe une relation dans le temps entre l’usage répandu des vaccins contre cette maladie et une diminution de son incidence. Globalement, la Chine a une bonne expérience de la lutte contre l’hépatite A, bien que les rôles respectifs joués par les vaccins et certains facteurs, socio-économiques ou autres, n’aient pas été évalués.

Les données limitées sur les réactions au vaccin contenant la souche H2 pendant les essais cliniques et celles obtenues par la surveillance passive des deux vaccins n’ont pas fait ressortir de problèmes significatifs d’innocuité. Il sera en revanche essentiel de mener une surveillance post-commercialisation rigoureuse et de grande qualité dans des communautés sélectionnées, pour mesurer et surveiller l’innocuité et les réactions indésirables. Des études portant sur des enfants ayant reçu des vaccins vivants ont mis en évidence une excrétion de la souche vaccinale et des infections secondaires parmi les contacts, de sorte que la surveillance post-commercialisation pourrait indiquer un cadre dans lequel mener des études spécifiques, visant à examiner les issues des infections secondaires et la circulation du virus si elle se produit.

Au vu de l’ampleur de l’utilisation des vaccins vivants contre l’hépatite A en Chine et de leur utilité potentielle en dehors de ce pays, des données minutieusement collectées et validées sur l’innocuité et l’efficacité seront précieuses. Les marqueurs moléculaires de l’atténuation, la stabilité génétique des marqueurs d’atténuation après passage chez l’être humain, l’innocuité des souches vaccinales absorbées par voie orale, ainsi que l’innocuité et l’efficacité cliniques mises en évidence par des essais cliniques bien menés et d’une ampleur suffisante constitueront un ensemble de données particulièrement intéressantes. Les autorités nationales de réglementation auront un rôle crucial à jouer dans la surveillance de l’innocuité des vaccins utilisés en Chine.

Le point sur l’innocuité du vaccin antiméningococcique A conjugué

Le Comité a pris connaissance de données relatives à l’innocuité clinique provenant d’études sur un nouveau vaccin antiméningococcique A conjugué (MenAfriVac, Serum Institute of India, Pune, Inde) et de plans pour des campagnes de vaccination de masse imminentes. Ce produit est un vaccin conjugué lyophilisé contre la méningite A, mis au point par le Projet de vaccins contre la méningite. Les données relatives à l’innocuité présentées en décembre 2009 n’avaient pas suscité de préoccupations particulières, mais le Comité avait souligné la nécessité d’obtenir des informations complémentaires, concernant un plus grand nombre de participants, pour mieux évaluer le profil d’innocuité.

La réactogénicité et l’innocuité du vaccin ont été évaluées dans le cadre de 7 essais cliniques (dont 3 se poursuivent) dans 5 pays (Gambie, Ghana, Inde, Mali et Sénégal). L’un d’entre eux portait sur des enfants âgés de 14 semaines à 18 mois et les autres ont été menés avec des volontaires âgés de 1 à 29 ans, la tranche d’âge ciblée par les campagnes initiales de vaccination de masse. Au 31 mai 2010, au total 4614 participants vaccinés et 2040 témoins ont été suivis pour collecter des données sur l’immunogénicité et les réactions indésirables pendant au moins 1 mois après la vaccination et sur les réactions indésirables graves pendant au moins 1 an. Au total, 237 événements indésirables graves ont été signalés (dont 16 mortels); après évaluation du lien de cause à effet, on a estimé que 235 de ces événements étaient sans rapport avec le vaccin. L’une des manifestations graves pour lesquelles on a estimé qu’il y avait un lien probable avec le vaccin a été une réaction d’hypersensibilité avec œdème facial chez un nourrisson âgé de 10 mois. C’est une réaction bien documentée, se produisant avec les vaccins antiméningococciques et d’autres vaccins conjugués. L’autre manifestation indésirable grave en relation avec la vaccination a été un cas de convulsion fébrile simple chez un enfant de 17 mois après l’administration du vaccin antiméningococcique A plus un vaccin pentavalent diphtérie, tétanos, coqueluche, Haemophilus influenzae type b plus hépatite B. Les deux enfants ont guéri sans garder de séquelles. Dans toutes les études achevées, les fréquences des autres événements indésirables graves ont été semblables chez les participants vaccinés et chez les témoins. La plupart des manifestations graves signalées (189/237) sont provenues d’une étude en cours sur les enfants âgés de 14 semaines à 18 mois; 74 (39%) d’entre elles ont été attribuées au paludisme, 66 (35%) à la gastroentérite aiguë et 33 (14%) à une infection aiguë des voies respiratoires. Leur survenue correspond à la morbidité saisonnière spécifique pour cet âge dans les zones où l’étude se déroule.

MenAfriVac n’a pas été administré aux femmes enceintes ou à celles qui allaitent, mais on sait que 15 femmes ont commencé une grossesse peu après l’administration du vaccin. Sur les 14 grossesses arrivées à leur terme qui ont été étudiées, 13 ont abouti à la naissance d’un enfant vivant normal et 1 à la naissance d’un enfant mort-né, 13 mois après la vaccination, à la suite d’une dystocie chez une femme de 26 ans ayant des antécédents d’enfants mort-nés. Le Comité a recommandé de faire des études pour évaluer l’innocuité du vaccin en cas de grossesse, à cause de la probabilité d’une administration fortuite chez des femmes enceintes au cours des campagnes de vaccination de masse.

Le Comité a également souligné l’importance d’obtenir des informations complémentaires sur le MenAfriVac en ce qui concerne la durée de la protection, son effet sur le portage de Neisseria meningitidis, les interactions avec les vaccins administrés par le Programme élargi de vaccination, les effets éventuels sur la prévalence d’autre sérotypes (remplacement du sérotype), son innocuité et son immunogénicité pour des groupes considérés comme potentiellement exposés à un risque élevé, personnes infectées par le VIH ou sévèrement dénutries par exemple.

Le Comité a conclu que les données rassemblées lors des essais cliniques ne faisaient pas apparaître de problèmes sensibles d’innocuité pour ce vaccin. Comme il sera bientôt utilisé dans le cadre de campagnes de masse, le Comité a réitéré son avis antérieur, à savoir que, dans toute la mesure du possible, une introduction par étape serait souhaitable, de façon à pouvoir obtenir des données complémentaires sur l’innocuité, au moyen d’une surveillance post-commercialisation attentive. À cet égard, il se félicite que de telles études soient effectivement prévues.

Vaccin antiamaril et allaitement

Le Comité a examiné des données indiquant que 3 nouveau-nés (âgés de 10 jours, 23 jours et 5 semaines) ont contracté une encéphalite à la suite d’une infection par le virus du vaccin antiamaril transmis par leur mère récemment vaccinée. Les 3 étaient allaités au sein, mais on n’a pas établi le mode de transmission. Les 3 mères ont été vaccinées pour la première fois pendant le premier mois de vie de leur enfant. Il faudra poursuivre les recherches pour quantifier le risque potentiel de transmission de la souche vaccinale aux nourrissons, en incluant la possibilité d’une transmission par le lait maternel.

Les campagnes de vaccination de masse en cours en Afrique de l’Ouest sont l’occasion de faire des études pour éclaircir ces questions. Dans le cadre de ces études, on pourrait rechercher la présence du virus vaccinal dans le lait maternel et les preuves de séroconversion des nourrissons au virus vaccinal. Le risque potentiel de transmission pourrait varier selon le statut de la mère, si elle est vaccinée pour la première fois ou si elle a des antécédents de vaccination antiamarile.

Le Comité estime que, dans les zones d’endémie de la fièvre jaune, ou pendant les flambées épidémiques, les avantages de vacciner les mères qui allaitent dépassent de loin le risque de transmission potentielle du virus vaccinal aux enfants; il pense également que les avantages de l’allaitement au sein dépassent de loin toute solution de substitution pouvant être proposée pour alimenter les enfants. Les mères qui allaitent et envisagent de se rendre dans une zone d’endémie doivent recevoir des conseils sur les avantages et les risques potentiels de la vaccination. Celle-ci est recommandée en cas d’indication pour une femme qui allaite et qui ne peut ni éviter, ni différer son voyage.

  • Voir No 41, 1999, pp. 337–338.
  • Le GACVS a invité d’autres experts à présenter des données relatives à certains sujets en particulier et à en discuter. Parmi eux figuraient des personnes affiliées à la Therapeutic Goods Administration à Woden (Australie), avec des informations sur les vaccins contre la grippe saisonnière; à l’Université d’État de l’Ohio, Columbus (États-Unis d’Amérique), avec des informations sur les circovirus; au Ministère de la Santé à Beijing (Chine) et à l’Hôpital universitaire Hadassah de Jérusalem (Israël), qui ont parlé des vaccins vivants atténués contre l’hépatite A; et aux Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta (États-Unis d’Amérique), pour les vaccins antiamarils.
  • Updated CDC estimates of 2009 H1N1 influenza cases, hospitalizations and deaths in the United States, April 2009 – April 10, 2010. United States Centers for Disease Control and Prevention. (http://www.cdc.gov/h1n1flu/pdf/CDC_2009_H1N1_Est_PDF_May_4_10_fulltext.pdf).