Sécurité mondiale des vaccins

Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale,
10-11 juin 2015

Le Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale (GACVS) est un organe consultatif indépendant composé d’experts cliniques et scientifiques qui fournissent à l’OMS des conseils d’une grande rigueur scientifique sur des problèmes de sécurité vaccinale susceptibles d’avoir une portée mondiale.1 Le GACVS a tenu sa trente- deuxième réunion à Genève (Suisse) les 10 et 11 juin 2015.2 Il a examiné les efforts déployés par l’OMS pour surveiller la diffusion sur Internet des informations sur la sécurité des vaccins et étudié les questions de méthodologie liées à la préparation et à la tenue à jour des fiches d’information sur la sécurité des vaccins. Il a par ailleurs examiné les dernières données disponibles sur l’innocuité de nouveaux vaccins contre le virus Ebola et la dengue, ainsi que l’avancement des activités de préparation à l’introduction d’un vaccin antipaludique.

Le Réseau pour la sécurité des vaccins de l’OMS: pour une meilleure information sur la sécurité des vaccins à l’échelle mondiale

Un point sur les activités du Réseau pour la sécurité des vaccins (VSN) avait été présenté à la réunion de décembre 2014.3 Le VSN est une initiative menée par l’OMS, avec le soutien du GACVS, en réaction au nombre croissant de sites Web diffusant des informations trompeuses sur la sécurité des vaccins. Dans le cadre du VSN, les sites Web qui fournissent des informations utiles et fiables, répondant à des normes de qualité et de contenu, sont reconnus et inscrits dans une liste publiée sur le site Web de l’OMS.4

Au cours de l’année écoulée, un groupe de travail a régulièrement mis à jour différents aspects du VSN, notamment les critères d’évaluation visant à satisfaire aux normes actuelles sur le Web et les nouvelles technologies de partage de l’information. Le Secrétariat du VSN a également réfléchi aux défis associés à l’expansion du Réseau à certaines plates-formes sociales et prévoit de créer un groupe de travail d’experts à ce sujet, ainsi qu’une communauté de pratique composée de membres du VSN.

Lors de cette réunion, le Comité a approuvé les critères d’évaluation mis à jour, ainsi qu’un ensemble de critères de sélection. Il a également pris connaissance du plan de travail 2015-2016 du VSN. Des documents complémentaires seront diffusés auprès des sites qui sont membres actuels ou potentiels du Réseau. Certains de ces documents seront par ailleurs disponibles sur la page d’accueil du VSN. Parmi cette documentation figurent un document d’orientation, qui détaille les critères d’évaluation (comme l’avait demandé le GACVS lors de sa réunion de décembre 2014), ainsi qu’un modèle permettant de synthétiser les informations clés relatives à chaque site Web, qui seront affichées au regard du nom du site sur le portail du VSN. Les critères définitifs seront arrêtés dans les mois qui viennent et publiés sur le site Web.

En outre, le Comité a pris connaissance des données d’analyse Web montrant l’usage que font les visiteurs du VSN par rapport aux autres pages de l’OMS traitant de la sécurité vaccinale. Actuellement, 35 sites Web apparaissent sur la liste du VSN; 10 autres, qui ont demandé à se joindre au Réseau, font actuellement l’objet d’une évaluation. Les instantanés des données d’analyse Web pour les 6 premiers mois de 2014 et de 2015 ont montré que la page d’accueil du VSN attirait environ 15 000 visiteurs par an, contre un peu plus de 90 000 visiteurs pour la page mère de l’OMS sur la sécurité vaccinale.

Conscient des tendances qui ont marqué les communications sur la sécurité au cours de ses >10 ans d’existence, le VSN procède à des mises à niveau pour suivre l’évolution des technologies de l’information. Outre la révision des critères d’évaluation pour les sites Web, le VSN consacre des ressources à l’inclusion d’une plus grande variété de pays et de langues, en fournissant sur demande un appui technique limité et en augmentant sa capacité à mener un examen périodique des sites Web pour vérifier qu’ils continuent de satisfaire aux meilleures pratiques. Un «logo» VSN, en cours de conception, pourra être affiché par les sites Web pour attester de leur respect des critères, permettant en outre un lien de retour vers le portail du VSN, et donc indirectement vers les autres sites membres. Le site du VSN sera mis à niveau pour en accroître l’utilité et améliorer et harmoniser la description des sites participants reconnus. Comme évoqué, un réseau d’experts et une communauté de pratique seront mis en place. Le premier aura pour fonction de fournir un avis au VSN sur les meilleures pratiques en matière de communication, et la seconde visera à regrouper les sites membres au sein d’une même communauté pour qu’ils s’entraident, en particulier lorsque survient un problème de sécurité vaccinale. Il est également prévu de procéder à une enquête auprès des membres du VSN et de lancer une initiative pour les aider à recueillir des indicateurs sur la fréquentation de leurs sites. Cela devrait contribuer à une meilleure identification des caractéristiques d’utilisation des sites et favoriser une collaboration et une communication plus étroites entre les sites participants. Enfin, des critères d’évaluation sont en cours d’élaboration concernant de nouvelles ressources qui n’existaient pas il y a 10 ans, comme les réseaux sociaux et les applications pour appareils mobiles. Le GACVS est favorable à la démarche adoptée pour améliorer le VSN et veiller à ce qu’il reste en phase avec l’évolution des modes de communication en matière de sécurité vaccinale.

Taux observés de réactions postvaccinales indésirables

Depuis 2000, l’OMS publie les données relatives aux taux observés de réactions indésirables consécutives à la vaccination. Depuis 2012, ces données sont incluses dans plusieurs fiches d’information disponibles sur la page Web de l’OMS consacrée à la sécurité mondiale des vaccins.5 Chaque fiche d’information traite d’un antigène vaccinal spécifique et étaye la note de synthèse publiée par l’OMS,6 qui présente les recommandations de l’Organisation quant à l’utilisation du vaccin concerné. Les fiches d’information donnent un bref aperçu du vaccin et présentent les taux observés de réactions indésirables (légères/modérées ou graves), déterminés par des experts sur examen des données publiées et non publiées. Cette information est essentiellement destinée aux administrateurs des programmes de vaccination et aux agents de santé impliqués dans l’administration des vaccins. Les fiches décrivent les réactions connues et attendues pour chaque vaccin, guidant ainsi la communication en matière de sécurité vaccinale et l’investigation des manifestations postvaccinales indésirables (MAPI). Elles donnent également une indication des taux escomptés de réactions indésirables, facilitant la comparaison avec les taux de MAPI observés, mesurés par la surveillance de l’innocuité des vaccins, et permettant de déterminer si certaines réactions ont été signalées plus souvent qu’escompté. En outre, cette information, consignée comme référence, est utilisée dans le cadre de la formation sur la sécurité vaccinale dispensée par l’OMS. Elle permet enfin d’estimer les risques connus de la vaccination, figurant dans les notes de synthèse de l’OMS

L’objectif de cette réunion du GAVCS était de discuter d’une nouvelle approche pour la mise à jour des fiches d’information existantes et l’élaboration de celles portant sur les nouveaux vaccins. Cette révision de la méthodologie employée est également l’occasion d’améliorer l’approche systématique d’examen de la documentation pertinente et d’évaluer la qualité des données disponibles. L’OMS utilise déjà la méthodologie GRADE pour évaluer la qualité des données et a publié des lignes directrices sur l’évaluation des données aux fins d’élaboration de directives de santé publique.7 La méthodologie révisée incorporera dans la mesure du possible ces recommandations. Cependant, comme la majorité des problèmes graves de sécurité vaccinale sont des manifestations rares, les méthodes établies pour évaluer la qualité des données (y compris GRADE) ne sont pas aisément applicables: si les réactions indésirables postvaccinales courantes peuvent souvent être identifiées lors d’essais cliniques contrôlés randomisés, les réactions graves ou inhabituelles sont généralement déterminées uniquement dans le cadre des études d’observation réalisées une fois que le produit est utilisé à grande échelle. La plupart des études qui fournissent des informations de sécurité vaccinale pertinentes sur les manifestations rares sont des études de cas après homologation ou des études rétrospectives de cohortes. Le GACVS reconnaît l’utilité de la méthode GRADE, qu’il convient d’employer lorsqu’elle est applicable, mais estime que le processus d’évaluation de l’innocuité des vaccins doit également recourir à d’autres outils, conçus spécifiquement pour l’évaluation des manifestations rares ou inhabituelles identifiées lors des études d’observation.

L’approche révisée qui a été proposée pour ces fiches d’information sera axée sur des questions spécifiques de sécurité qui seront formulées par le sous-comité du GACVS chargé du suivi des MAPI. Ce sous-comité identifiera les manifestations pour lesquelles un lien de causalité avec le vaccin est soupçonné et déterminera les questions de sécurité exigeant une analyse des données. Les questions pourront par exemple être formulées comme suit: «Quel est le risque attribuable d’invagination après la vaccination antirotavirus?». Le Comité se concentrera sur les réactions graves ou présentant un intérêt spécifique. Le cas échéant, les évaluations de l’innocuité des vaccins seront menées selon des priorités établies en fonction du processus d’élaboration des notes de synthèse de l’OMS, après discussion avec le Groupe stratégique consultatif d’experts sur la vaccination (SAGE); les informations sur les risques liés aux vaccins forment un élément essentiel des notes de synthèse de l’OMS, les recommandations de l’Organisation étant fondées sur une analyse risques-avantages. L’examen de chaque question relative à l’innocuité des vaccins s’appuiera aussi bien sur des données publiées que non publiées (par exemple information sur les produits). Les articles individuels et les articles d’analyse seront catégorisés selon une méthodologie tenant compte de l’évaluation de la qualité des données. Cette information sera consignée dans des tableaux récapitulatifs des résultats, qui seront ensuite simplifiés pour être inclus dans les fiches d’information révisées. Les informations d’origine et le récapitulatif seront disponibles sur Internet à titre de référence.

Innocuité de 2 vaccins candidats contre le virus Ebola

En août 2014, face à la flambée sans précédent de maladie à virus Ebola qui frappait l’Afrique de l’Ouest, l’OMS a appelé à la production accélérée de vaccins préventifs susceptibles de juguler cette flambée. Selon les critères de sélection proposés, les vaccins candidats devaient avoir donné la preuve de leur capacité à conférer une protection contre une inoculation d’épreuve mortelle par le virus Ebola chez les primates non humains et être produits dans des installations respectant les bonnes pratiques de fabrication. Deux vaccins, reposant tous deux sur l’insertion d’un gène de la glycoprotéine du virus Ebola dans un vecteur viral, étaient déjà entrés en phase 1 de développement en septembre-octobre 2014. Au début de 2015, des études de phase 2/3 des deux produits étaient en cours dans les pays les plus durement touchés d’Afrique de l’Ouest.8

L’un des vaccins candidats, mis au point par le National Institute of Allergy and Infectious Diseases des États-Unis et GlaxoSmithKline plc, utilise un vecteur dérivé d’un adénovirus de chimpanzé de type 3 (ChAd3) à réplication défectueuse, avec suppression des gènes E1 et E4. Une cassette du gène de la glycoprotéine (GP) du virus Ebola Zaïre (EBO-Z) a été insérée à l’emplacement où se trouvait le gène E1 supprimé. L’autre vaccin candidat, qui a été mis au point par l’Agence de la santé publique du Canada et dont la licence d’exploitation a ensuite été octroyée à NewLink et Merck & Co., Inc., utilise un virus atténué de la stomatite vésiculaire (VSV) à titre de vecteur. Le gène G du VSV a été supprimé et remplacé par une cassette exprimant la glycoprotéine du virus EBO-Z. Le virus recombinant qui en résulte est atténué mais demeure apte à la réplication.

Les études de phase 1 du vaccin ChAd3 ont démarré en septembre 2014 et des données en nombre limité sont déjà publiées.9, 10 En tout, 271 adultes en bonne santé ont été vaccinés par le ChAd3-EBO-Z dans le cadre d’études de phase 1 menées aux États-Unis, au Mali, au Royaume-Uni et en Suisse, avec des doses variant de 1010 à 1011 particules virales. Une étude de phase 1 supplémentaire, comprenant deux groupes d’essai du ChAd3-EBO-Z monovalent (n = 34), a été entreprise en Ouganda. Sur la base des données d’innocuité et d’immunogénicité issues des études de phase 1, la dose de 1011 particules virales a été choisie pour les essais cliniques ultérieurs. Il est prévu de mener des études de phase 2 chez des adultes et des enfants en bonne santé dans les pays d’Afrique de l’Ouest qui jouxtent la zone de flambée actuelle. Une étude de phase 2/3, menée en collaboration avec les National Institutes of Health des États-Unis, a commencé au Libéria en février 2015, mais les données sur l’innocuité provenant de cette étude n’étaient pas disponibles à la date de la réunion du GACVS.

Dans les études de phase 1, une réactogénicité liée à la dose a été observée, avec une douleur au point d’injection et de la fièvre susceptibles d’apparaître principalement dans les premières 24 heures après la vaccination. Chez la majorité des sujets, la fièvre avait disparu dans un délai de 24 heures. Une diminution transitoire, non significative sur le plan clinique, de la numération des lymphocytes et des plaquettes a été observée, comme cela est le cas pour de nombreux vaccins à virus vivants. Aucune manifestation indésirable grave imputable au vaccin et aucune réaction indésirable grave inattendue n’ont été constatées.

Les études de phase 1 du vaccin rVSV-ZEBOV-GP ont démarré en octobre 2014 et des données en nombre limité sont déjà publiées.11, 12 En tout, 248 volontaires ont été vaccinés dans le cadre de 7 études menées en Allemagne, au Canada, aux États-Unis, au Gabon, au Kenya et en Suisse; en mai 2015, le recrutement était achevé pour toutes les études. La collecte des données sur l’innocuité et l’immunogénicité à long terme provenant de ces études est en cours. Une étude de phase 1b d’évaluation du dosage, comptant 256 volontaires recevant des doses de rVSV-ZEBOV allant de 3 x 103 à 3 x 106 ou un placebo (n = 74), a été lancée aux États-Unis en décembre 2014.

Dans le cadre de ces études, la douleur au point d’injection ainsi que des symptômes systémiques tels que fièvre, malaise ou symptômes «grippaux» (frissons, myalgies, céphalées, fatigue) étaient des réactions postvaccinales courantes et duraient généralement 1 à 3 jours. L’administration du vaccin rVSV entraîne une virémie pouvant être décelée par amplification en chaîne par polymérase (PCR) au cours de la première semaine après vaccination, voire de la seconde semaine, culminant au jour 2. Le virus vaccinal a été détecté par PCR dans l’urine et la salive de <10% des sujets. Aucune réaction indésirable grave liée au vaccin n’a été signalée à ce jour dans le cadre des études des phases 1 et 1b. Les réactions suivantes ont été signalées dans la seconde semaine après la vaccination, avec une fréquence variable d’un site d’étude à l’autre: arthralgie, arthrite, dermatite, éruption cutanée et vascularite cutanée; ces réactions sont liées à la réplication du virus vaccinal dans les articulations et la peau, comme l’indiquent l’analyse PCR des échantillons recueillis sur ces sites et les données signalant une expression locale du gène viral, mise en évidence par analyse immunohistochimique. Chez les sujets présentant une arthrite, la douleur durait généralement 2 à 3 semaines, mais pouvait parfois persister plus de 3 mois. Les réactions articulaires n’étaient pas plus fréquentes pour une dose de vaccin croissante, mais apparaissaient plus souvent chez les sujets plus âgés. Chez quelques personnes, des vésicules cutanées et des ulcérations buccales ont également été observées et les données limitées disponibles n’indiquaient pas de détection du virus par PCR. Une réduction transitoire, non significative sur le plan clinique, de la numération des lymphocytes et des neutrophiles a été observée chez certains sujets dans les premiers jours après la vaccination.

Le vaccin rVSV fait actuellement l’objet d’études de phase 2/3 au Libéria, en Guinée et en Sierra Leone; les données sur l’innocuité issues de ces études ne sont pas encore disponibles. Une évaluation complémentaire des manifestations de nature articulaire et cutanée est prévue dans le cadre des prochaines études cliniques.

Les données dérivées des études de phase 1 des vaccins ChAd3 et rVSV signalent un profil d’innocuité acceptable chez les adultes en bonne santé. Les études en cours fourniront davantage de données chez les adultes et permettront une analyse plus détaillée de l’innocuité des vaccins. On ne dispose actuellement pas de donnée sur l’innocuité de ces vaccins chez les sujets atteints de pathologies ou d’affections sous-jacentes. Aucune donnée ne renseigne non plus sur l’innocuité de ces produits chez les enfants et les femmes enceintes.

Préparation à l’introduction du vaccin antipaludique RTS,S

Lors de la réunion du GACVS de décembre 2014, le fabricant du vaccin RTS,S (GSK Biologicals) a présenté les résultats obtenus après administration de la dose de rappel dans le cadre de l’essai clinique multicentrique de phase 3. Ces résultats, récemment publiés,13 mettaient en évidence 2 signaux liés à la sécurité vaccinale, la méningite et les convulsions fébriles, qui avaient déjà été observés après la primovaccination.14, 15 Les convulsions fébriles constituent une réaction indésirable clairement identifiée dans les 7 jours suivant la primovaccination chez les sujets âgés de 5 à 17 mois. Elles sont également observées dans les 7 jours suivant la dose de rappel, quel que soit l’âge lors de la primovaccination. Toutes les réactions de convulsion fébrile survenues dans les 7 jours après la vaccination ont ensuite disparu, sans issue défavorable à long terme signalée à ce jour. Les cas de méningite étaient notablement plus fréquents chez les groupes ayant reçu le RTS,S/AS01, en particulier dans la tranche d’âge supérieure (5 à 17 mois). Toutefois, ces cas étaient d’étiologies diverses, ne présentaient pas de regroupement temporel manifeste après la vaccination et aucun lien de causalité clair n’a été mis en évidence à ce jour. Le Comité a donc jugé que la méningite devrait être considérée comme un signal potentiel nécessitant une évaluation approfondie après homologation. Le GACVS a également examiné les données sur l’innocuité obtenues dans le cadre d’un essai contrôlé randomisé de 200 enfants séropositifs pour le VIH, âgés de 6 à 17 semaines. Le groupe ayant reçu le RTS,S/AS01 présentait une plus grande incidence de pneumonie dans les 30 jours suivant la vaccination, la différence observée n’étant toutefois pas significative sur le plan statistique. Au mois 14, l’incidence de la pneumonie était comparable dans les 2 groupes. À ce jour, aucun signal relatif à la sécurité vaccinale n’a été détecté chez les enfants séropositifs pour le VIH.

Le sous-groupe du GACVS consacré au vaccin antipaludique a apporté de nouvelles améliorations aux orientations relatives à la surveillance de l’innocuité du vaccin RTS,S/AS01 après homologation. Plusieurs manifestations indésirables d’intérêt spécifique ont été abordées, dont la méningite, les convulsions, les affections autoimmunes et les manifestations ayant fait l’objet d’une surveillance sentinelle lors de l’introduction d’un autre vaccin inactivé (antiméningococcique A conjugué MenAfriVac) en Afrique subsaharienne.16 Pour l’évaluation du signal de sécurité relatif à la méningite, le GACVS reconnaît que les définitions de cas et les procédures d’investigation proposées devront être adaptées aux ressources sanitaires existant sur les sites d’introduction préliminaire du RTS,S. Il serait souhaitable que ces sites d’introduction préliminaire soient sélectionnés en fonction de leur capacité à identifier rapidement les cas compatibles avec la description clinique de la méningite et à mener les enquêtes nécessaires, y compris un diagnostic étiologique.

Plusieurs experts africains sur l’autoimmunité ont été consultés pour évaluer la possibilité et la nécessité de réaliser des études sur les affections autoimmunes après l’introduction du RTS,S/AS01. Ce souci émanait de considérations théoriques liées à l’utilisation du AS01, un nouvel adjuvant puissant, bien que rien n’indique actuellement que l’AS01 puisse déclencher des affections autoimmunes, que ce soit en situation expérimentale ou humaine. Les experts consultés ont souligné les nombreuses contraintes pratiques associées à la mise en place d’un système de surveillance adéquat, car il y a relativement peu de maladies autoimmunes pédiatriques diagnostiquées en Afrique subsaharienne et leur épidémiologie est en grande partie indéterminée. Ils ont également noté que les données provenant des modèles expérimentaux n’indiquent en rien que l’AS01 puisse déclencher des réactions immunitaires hors du site d’injection. Le GACVS a convenu que le document d’orientation ne traiterait pas, dans un premier temps, de la surveillance des affections autoimmunes. Cette approche pourra être revue si un signal est identifié dans le cadre de la surveillance passive du RTS,S ou d’études et de la surveillance portant sur d’autres vaccins utilisant le même adjuvant.

Le GACVS a recommandé que le document d’orientation soit complété par l’ajout ultérieur de protocoles d’étude détaillés si le RTS,S/AS01 est introduit et des sites d’étude appropriés sont identifiés.


1Voir No 41, 1999, pp. 337-338.

2Le GACVS a invité d’autres experts à présenter et à analyser les données relatives à des sujets particuliers. Il s’agissait notamment de personnes affiliées aux organismes suivants: Faculté de Médecine de l’Université du Maryland, Baltimore MA, (États-Unis); Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta GA (États-Unis); US Military HIV Research Program, Rockville MD (États-Unis); National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda MD (États-Unis); Kenya Medical Research Institute, Nairobi (Kenya); Centre médical universitaire, Genève (Suisse); CHUV, Lausanne (Suisse); GAVI, Genève (Suisse); Hôpital Bambino Gesù de Rome (Italie); GSK Biologicals, Wavre (Belgique); Merck & Co, West Point PA (États-Unis); NewLink Genetics, Ames IA (États-Unis); Sanofi Pasteur, Lyon (France).

3Voir No 4, 2015, pp. 22-23.

4Réseau pour la sécurité des vaccins. Disponible à l’adresse: http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/communication/network/vaccine_safety_websites/fr/.

5http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/vaccinfosheets/fr/.

6http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/en/

7WHO handbook for guideline development, disponible à l’adresse: http://www.who.int/entity/kms/handbook_2nd_ed.pdf.

8Outre les deux vaccins candidats décrits ci-dessus, deux autres programmes plus récents répondent aux critères initialement proposés avant les essais cliniques. Il s’agit, d’une part, d’une association hétérologue de deux vecteurs recombinants à réplication défectueuse, l’adénovirus humain 26 et le virus de la vaccine Ankara modifié, exprimant tous deux la ZEBOV GP (Johnson & Johnson) et, d’autre part, d’un vaccin recombinant à base de nanoparticules de ZEBOV GP exprimant le baculovirus (Novavax). Les essais cliniques de phase 1 ont démarré pour ces deux programmes; à l’heure actuelle, aucun des deux ne dispose de données d’essai issues d’Afrique subsaharienne.

9Ledgerwood JE, De Zure AD, Stanley DA et al. Chimpanzee adenovirus vector vaccine – preliminary report. N Engl J Med 2014 Nov 26. [Publication électronique avant impression].

10Rampling T1, Ewer K, Bowyer G et al. A monovalent chimpanzee adenovirus Ebola vaccine – Preliminary report. N Engl J Med. 2015 Jan 28. [Publication électronique avant impression].

11Regules JA, Beigel JH, Paolino KM et al. A recombinant vesicular stomatitis virus Ebola vaccine – Preliminary report. N Engl J Med. 2015 Apr 1. [Publication électronique avant impression].

12Agnandji ST, Huttner A, Zinser ME et al. Phase 1 trials of rVSV Ebola vaccine in Africa and Europe – Preliminary report. N Engl J Med. 2015 Apr 1. [Publication électronique avant impression].

13RTS,S partnership. Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial. Lancet, 2015 (epub) PMID:25913272

14Voir No 4, 2015, pp. 18-20

15RTS,S clinical trial partnership. First results of phase 3 trial of RTS,S/AS01 malaria vaccine in African children. New England Journal of Medicine, 2010, 362: 2360-2369.

16Ouandaogo CR, Yaméogo TM, Diomandé FVK et al. Adverse events following mass vaccination campaigns during first introduction of a meningococcal A conjugate vaccine in Burkina Faso, 2010. Vaccine, 2012; 30 Suppl 2:B46-51.