Sécurité mondiale des vaccins

Comité consultatif mondial sur la Sécurité des Vaccins, 9-10 juin 2005

Publié dans le REH le 15 juillet 2005

Le Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale (GACVS), un organe scientifique et clinique chargé de donner des avis consultatifs à l’OMS, a été créé pour traiter en toute indépendance et avec la rigueur scientifique voulue les problèmes de sécurité vaccinale pouvant avoir une importance mondiale.1 Le GACVS a tenu sa douzième réunion à Genève (Suisse) les 9 et 10 juin 2005.2 Il a examiné entre autres les questions suivantes.

Vaccin contre l’encéphalite japonaise préparé sur encéphales de souris

Le Comité a examiné la décision prise par le Gouvernement japonais le 30 mai 2005 de suspendre la vaccination systématique par le vaccin anti-encéphalite japonaise préparé sur encéphales de souris actuellement employé au Japon.3 Cette décision a fait suite à l’examen, par le Comité consultatif national japonais des manifestations post-vaccinales indésirables, d’un cas unique d’encéphalomyélite aiguë disséminée s’étant déclenché à la suite d’une vaccination contre l’encéphalite japonaise et à la conclusion du comité national selon laquelle on ne pouvait exclure un lien de cause à effet avec le vaccin. Le GACVS a été avisé de ce qu’il n’y a pas de preuve absolue d’une augmentation du risque d’encéphalomyélite aiguë disséminée associée dans le temps au vaccin contre l’encéphalite japonaise et de ce qu’aucun lien de cause à effet n’a été mis en évidence. L’autorité nationale ne recommande la vaccination que dans les régions à haut risque et pour les voyages dans les régions d’endémie. Le Gouvernement japonais pense que la recommandation nationale relative à la vaccination sera réexaminée lorsque de nouveaux vaccins inactivés contre l’encéphalite japonaise, peut-être plus sûrs, seront disponibles. Le GACVS a conclu que, d’après les informations disponibles aujourd’hui, il n’y a aucune bonne raison pour que l’OMS et les programmes nationaux de vaccination modifient les recommandations actuelles relatives à la vaccination contre l’encéphalite japonaise pour les résidents des régions d’endémie de cette maladie et les voyageurs se rendant dans ces dernières. Le Comité réexaminera la situation si d’autres informations sont portées à sa connaissance.

Innocuité du vaccin contre l’encéphalite japonaise SA-14-14-2

Le GACVS a examiné les données récentes sur le profil d’innocuité du vaccin vivant atténué contre l’encéphalite japonaise SA 14-14-2, données présentées au Comité dans un certain nombre de communications d’experts. Ce vaccin vivant atténué représente plus de 50% de la production mondiale de vaccins contre l’encéphalite japonaise (EJ). On pense qu’en 2012, la demande mondiale de vaccins anti EJ devrait être multipliée par deux par rapport à aujourd’hui. Même si plusieurs nouveaux vaccins candidats sont en cours de mise au point, leur production et leur distribution restent pour l’instant incertaines.

La production actuelle de ce vaccin vivant atténué SA 14-14-2 dépasse 50 millions de doses par an, dont la plupart sont utilisées en Chine. La neuro atténuation de la souche virulente JE SA 14-14-2 est basée sur des changements apportés à 57 nucléotides et des substitutions de 24 acides aminés, laissant à penser qu’il est très peu probable qu’il y ait un retour à la neurovirulence de la souche vaccinale. La production de ce vaccin est conforme aux spécifications techniques de l’OMS, notamment s’agissant du dépistage ¬minutieux de virus étrangers. Les données rapportées dans plusieurs études ont montré une efficacité vaccinale se situant entre 80% et 99% après une dose unique de ce vaccin et supérieure ou égale à 98% après 2 doses. Dans une étude d’observation comparative portant sur près de 26 000 sujets vaccinés et systématiquement par ce vaccin anti-EJ en Chine, les réactions les plus fréquemment retrouvées ont été l’apparition d’une fièvre, d’un rash cutané et de vomissements. On n’a observé aucun risque accru de réactions indésirables graves dans les 30 jours ayant suivi la vaccination. Les données présentées au GACVS, qui couvrent une période de 20 ans (1979 à 1998), n’ont fait état d’aucun cas d’encéphalite japonaise associée au vaccin. Les données préliminaires relatives à la co-administration du vaccin contre l’encéphalite japonaise SA-14-14-2 et du vaccin antirougeoleux ont été rassurantes.

On dispose de données de la surveillance passive et active après commercialisation pour la République de Corée où le SA 14-14-2 à été homologué pour la première fois en 2001. Sur les 522 enfants vaccinés surveillés activement et chez lesquels on a recherché des manifestations indésirables pendant 4 semaines après la vaccination, environ 10% ont présenté une fièvre supérieure à 38 °C et une toux. On a observé une rougeur et une tuméfaction au point d’injection chez moins de 1% des enfants. Ces résultats sont compatibles avec ceux rapportés en Chine.

Le GACVS a pris note des travaux du Projet d’Encéphalite japonaise (PEJ) du Programme de technologie appropriée pour la santé (PATH), menés en collaboration avec l’OMS et d’autres partenaires, pour accélérer la mise à disposition d’un vaccin anti encéphalite japonaise sûr, efficace et d’un prix abordable dans les pays d’endémie en Asie. Le vaccin SA 14-14-2 est particulièrement important à cet égard. Le GACVS a pris note de ce que les études prévues en collaboration avec le projet PEJ/PATH visent à aborder la question de la sécurité et de l’efficacité à court et à long terme, et en particulier la co-administration avec le vaccin antirougeoleux et à l’évaluation du degré de virémie chez les vaccinés.

Le GACVS a pris note de l’excellent profil d’innocuité et d’efficacité du SA 14-14-2 mais n’en a pas moins recommandé une étude plus détaillée des aspects suivants: son profil d’innocuité dans des groupes à risque particuliers, notamment les sujets immunodéprimés et les femmes enceintes; l’ éventualité de son excrétion virale chez les vaccinés et l’ incidence possible de cette dernière; l’administration séquentielle du vaccin anti-encéphalite japonaise et du vaccin antirougeoleux ou leur co-administration; l’ interchangeabilité des vaccins anti-encéphalite japonaise inactivés et vivants; l’innocuité de l’administration du vaccin aux nourrissons de moins d’un an; et l’incidence sur l’efficacité et l’innocuité du vaccin chez les nourrissons possédant des anticorps maternels contre le virus de l’encéphalite japonaise.

Résistance à l’isoniazide de souches de bacille de Calmette et Guérin

L’isolement récent de souches du bacille de Calmette et Guérin (BCG) résistantes à l’isoniazide chez 5 malades présentant une lymphadénite aux Pays-Bas a fait s’interroger sur l’intérêt clinique de ce résultat et sur le fait de savoir s’il fallait arrêter ou non d’utiliser le BCG résistant à l’isoniazide comme vaccin. L’expérience des Pays-Bas est en rapport avec la souche danoise 1331 utilisée dans le Pays-Bas depuis 1998. Il est bien connu qu’un certain degré de résistance à l’isoniazide existe chez certaines souches de BCG isolées.

L’utilisation de l’isoniazide en traitement unique contre la lymphadénite provoquée par le BCG n’est recommandée qu’aux Pays-Bas. Ailleurs, la plupart des cas de lymphadénite dus au BCG sont pris en charge soit sans intervenir, soit en procédant s’il y a lieu à une excision chirurgicale. En cas d’ infection disséminée chez des malades présentant une immunodéficience, le traitement par au moins 3 antituberculeux est recommandé. Il convient d’établir une distinction entre ces cas et les cas de lymphadénite qui constituent une conséquence fréquente de la vaccination par le BCG. Même dans les pays où il y a une forte prévalence de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) chez les nouveau-nés, on considère la lymphadénite comme n’ayant aucune importance clinique, pour autant que la bonne technique d’injection ait été utilisée et que les réactions indésirables soient correctement traitées. Le Comité a conclu que l’isolement et l’identification d’une faible résistance à l’isoniazide des souches de BCG chez 5 malades présentant une lymphadénite ne justifiaient pas une modification de la politique de vaccination standard.

Pharmacovigilance internationale

Le Comité s’est penché sur la présentation du travail effectué par le Centre de pharmacovigilance d’Uppsala en Suède, un centre collaborateur de l’OMS pour la pharmacovigilance internationale, faite par le directeur de ce centre. Si le Centre d’Uppsala a fait des progrès importants dans l’analyse des événements indésirables imputables aux médicaments, son programme présente des insuffisances pour ce qui est des rapports faisant état de problèmes liés aux vaccins. Ces faiblesses comprennent le nombre comparativement réduit d’informations, en général fragmentaires, figurant dans les rapports atteignant le centre, les difficultés inhérentes à l’interprétation des signaux lorsque l’on utilise des instruments mis au point pour faire face à des questions liées aux médicaments et non aux vaccins, et les problèmes rencontrés pour communiquer ces signaux aux autorités nationales de vaccination.

Le GACVS a proposé que l’OMS prenne en considération la nécessité d’améliorer la surveillance et l’analyse des manifestations post-vaccinales indésirables au niveau mondial. Le Comité a suggéré que l’OMS organise une consultation approfondie en vue de développer encore le système actuel de dépistage, de notification, d’analyse et de notification des manifestations post-vaccinales indésirables. Celle-ci réunira des experts internationaux de la sécurité des médicaments, de la réglementation pharmaceutique et de la sécurité des vaccins, notamment des scientifiques de l’industrie.

Thiomersal

Le Comité a examiné une étude pharmacocinétique récemment publiée sur le thiomersal (qui contient de l’éthylmercure) chez les macaques.4 La distribution systémique et cérébrale du mercure ¬total et inorganique a été comparée chez des bébés singes après administration de vaccins contenant du thiomersal d’une part et exposition à l’éthylmercure de l’autre. On a examiné les différences existant dans la cinétique de l’éthylmercure et celle du méthylmercure. Les résultats ont confirmé le point de vue selon lequel le méthylmercure ne convient pas à l’évaluation du risque présenté par le thiomersal. Les concentrations cérébrales de mercure total étaient 3 fois moins élevées avec le thiomersal qu’avec le méthylmercure et le rapport moyen des concentrations de mercure dans le cerveau et dans le sang était légèrement plus élevé chez les bébés singes exposés au thiomersal. Toutefois, les différences de développement cérébral observées entre les primates et l’homme et les différences interspécifiques de la pharmacocinétique du mercure et des composés contenant du mercure limitent toute extrapolation des résultats obtenus dans ces conditions expérimentales à ce à quoi on pourrait s’attendre chez le nourrisson.

Le GACVS a été informé de ce que 2 études sur le développement neurologique d’enfants ayant reçus des vaccins contenant du thiomersal au cours de leur petite enfance, conformément aux calendriers nationaux de vaccination, sont actuellement menées aux Etats-Unis et en Italie. L’analyse des données est actuellement en cours et le Comité examinera les résultats dès qu’ils seront disponibles.

Pour l’instant, le GACVS reste d’avis qu’aucune preuve ne vient à l’appui d’une association de cause à effet entre les troubles neurocomportementaux et la vaccination par des vaccins contenant du thiomersal.

Innocuité des vaccins héxavalents

En décembre 2004, le GACVS a examiné les données disponibles concernant une prétendue association entre des cas de mort subite inexpliquée et la vaccination par des vaccins associés héxavalents antidiphtériques- antitétaniques- anticoquelucheux- acellulaires, anti Haemophilus influenzae de type b- antipoliomyélitiques et anti-hépatite B (DTCa-Hib-VPI-HepB). Le Comité a conclu à ce moment là que les données disponibles n’allaient pas dans le sens d’une association de cause à effet entre les vaccins héxavalents et la mort subite inexpliquée, mais avait recommandé que des études complémentaires soient menées pour étendre la période d’observation aux 2 premières années de la vie.5

Aucun autre signal en provenance d’Allemagne, d’où les premiers rapports provenaient, n’a été reçu. Les résultats d’une étude italienne en population sur les cas de mort subite du nourrisson et de mort subite inexpliquée, effectuée dans 5 cohortes de naissances (entre 1999 et 2003), n’ont indiqué aucune preuve d’un risque accru de l’une ou de l’autre dans les 48 heures suivant n’importe quelle vaccination au cours de la première année de vie. On n’a pas non plus observé un risque accru lié au nombre de doses de vaccins administrées.

En Italie, entre 1990 et 2001, la mortalité infantile toutes causes confondues a baissé, passant de 8,1 à 4,8 pour 1000 naissances. Entre 1991 et 2002, la mortalité infantile par mort subite du nourrisson a diminué en Allemagne, passant de 1,5 à 0,6 pour 1000 naissances. Ces baisses ont été enregistrées malgré l’introduction dans ces 2 pays de plusieurs nouveaux vaccins dans le calendrier vaccinal du nourrisson et l’augmentation de la couverture vaccinale.

Le GACVS a conclu que ces données étaient incompatibles avec une quelconque association entre vaccins héxavalents et mort subite du nourrisson ou mort subite inexpliquée.

Panencéphalite sclérosante subaiguë et vaccination antirougeoleuse

Le Bureau régional de l’OMS pour l’Europe a demandé au GACVS d’examiner le risque de panencéphalite sclérosante subaiguë (PESS) que pourraient faire courir les souches vaccinales du vaccin antirougeoleux. Les déclarations de l’Institute of Medicine (IOM) des Etats-Unis dans ses comptes rendus de 1994 et 2001 font référence à l’absence ou à l’insuffisance des données permettant soit de rejeter soit d’accepter une relation de cause à effet entre les vaccins contenant le vaccin antirougeoleux et la panencéphalite chez des sujets immunocompétents. On ne sait pas si l’on dispose de suffisamment d’éléments de preuve provenant du séquençage et de la classification de l’ARN viral pour justifier une modification des conclusions de l’IOM. Toutefois, le GACVS a noté que: i) tous les rapports publiés depuis le compte rendu de l’IOM en 2001 contenant des informations sur la classification du virus rougeoleux chez des sujets immunocompétents souffrant de PESS indiquent la présence de souches virales sauvages (et non pas vaccinales); et ii) dans les pays où la rougeole a été maîtrisée, les cas de PESS ont soit sensiblement diminué, soit disparu. Ces résultats ne vont pas dans le sens d’une association entre les vaccins antirougeoleux et cette maladie. Le GACVS va commander une étude sur l’épidémiologie de la panencéphalite sclérosante subaiguë par rapport aux vaccins antirougeoleux, dont les résultats seront examinés lors de sa réunion de décembre 2005.

Ateliers de planification des autorités nationales de réglementation

Les autorités nationales de réglementation jouent un rôle central pour assurer la qualité, l’innocuité et l’efficacité des vaccins. Cependant, dans bon nombre de pays en développement, ces autorités ne répondent pas à ces attentes. Depuis 1998, l’OMS a mis en œuvre un programme de renforcement des capacités visant à renforcer les systèmes nationaux de réglementation des vaccins. A ce jour, 68 évaluations de ces systèmes ont été effectuées à l’aide d’un vaste réseau d’experts de la réglementation et des vaccins. Sur les 48 pays qui disposent d’une capacité de production de vaccins, seuls 30 ont un système réglementaire qui fonctionne bien. En outre, de nombreux pays ont encore des systèmes défaillants de surveillance après commercialisation et restent dépendants de compétences extérieures pour autoriser les essais cliniques et évaluer les nouveaux vaccins. Pour accélérer les efforts d’évaluation et de renforcement des capacités en Afrique, où de nombreux essais cliniques de nouveaux vaccins sont menés, l’OMS a organisé des ateliers de planification des autorités nationales de réglementation pour évaluer la situation et favoriser le renforcement de ces dernières.

Des efforts ont été également consentis par l’OMS et l’Organisation panaméricaine de la Santé pour créer des réseaux mondiaux et régionaux d’autorités de réglementation et de groupes d’experts régionaux. L’intention est d’encourager les pays à échanger leurs informations, à partager leurs compétences et à parvenir à une reconnaissance mutuelle. Tous les pays en développement n’ont pas besoin de développer les compétences dans tous les aspects de la réglementation vaccinale et certains peuvent s’appuyer sur des compétences d’un pays voisin. La mise en place de réseaux et groupes de ce type devrait favoriser les accords officiels, similaires à ceux qui existent déjà en Europe et en Asie, mais il faudra pour cela un niveau élevé d’engagement politique de la part des pays concernés.

Mode de fonctionnement du Comité

Le champ d’application des travaux du Comité et ses décisions, recommandations et mesures récentes ainsi que son mode de fonctionnement ont été publiés dans un numéro récent de l’American Journal of Public Health.6


1Voir N° 41, 1999, pages 337-338.

2Le GACVS a invité d'autres experts à présenter des éléments de preuve et à participer aux discussions sur le vaccin contre l'encéphalite japonaise préparé sur encéphales de souris, sur la sécurité du vaccin contre l'encéphalite japonaise SA 14-14-2 et du thiomersal.

3Voir http://www.mhlw.go.jp/topics/2005/05/dl/tp0530-1a.pdf (en japonais)

4Comparison of blood and brain mercury levels in infant monkeys exposed to methyl mercury or vaccines containing thiomersal. Environmental Health Perspectives, en ligne 21 avril 2005 (doi:10.1289/ehp.7712; http://ehp.niehs.nih.gov/docs/2005/7712/abstract.html).

5Voir N° 1, 2005, p.6.

6A global perspective on vaccine safety and public health: the Global Advisory Committee on Vaccine Safety. American Journal of Public Health, 2004, 94:1926-1931.