Initiative mondiale sur la sécurité des vaccins

Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale, 12-13 juin 2007

Le Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale (GACVS), composé de spécialistes des questions scientifiques et cliniques, a été créé par l’OMS pour traiter, en toute indépendance et avec la rigueur scientifique voulue, les problèmes de sécurité vaccinale pouvant avoir une importance mondiale.1 Le GACVS a tenu sa seizième réunion à Genève (Suisse), les 12 et 13 juin 2007.2 Il a examiné des questions s’appliquant à tous les vaccins en général et des questions portant sur certains d’entre eux en particulier, à savoir des vaccins déjà anciens, nouveaux ou encore en développement. Il a examiné entre autres les questions suivantes.

Questions d'ordre général

Surveillance de la sécurité vaccinale

Lors de ses réunions précédentes3, 4, 5 le GACVS a demandé que la vaccinovigilance mondiale soit renforcée, notamment au sein du Programme international de pharmacovigilance de l’OMS, en s’attachant plus particulièrement à la transmission rapide des données par les pays, à l’assurance de la qualité des données, à leur traitement et à leur analyse, afin notamment de détecter les signaux et d’y réagir sans tarder. En conséquence, un sous-groupe du GAVCS a été chargé d’œuvrer en proche collaboration avec le secrétariat pour que l’initiative continue de progresser dans les délais.4 Un rapport sur les travaux du sous-groupe et les conclusions de sa réunion du 11 juin 2007 a été présenté à l’ensemble du Comité. Le sous-groupe a consacré la majeure partie de sa réunion à examiner les questions soulevées par le secrétariat (mesures d’urgence en cas de crises liées au manifestations postvaccinales indésirables (MAPI); utilité potentielle d’invoquer le Règlement sanitaire international (RSI) pour faciliter les enquêtes de l’OMS sur les MAPI graves dans diverses situations et une initiative pour mettre au point le projet de système mondial Vaccine Safety Datalink). Il a été convenu que la mise au point d’un protocole d’urgence devait être étudiée, mais que, pour enquêter sur les MAPI, le RSI ne devait probablement être invoqué qu’à de rares occasions et dans des circonstances particulières; l’OMS va poursuivre ses délibérations sur les possibilités de mettre ce point en œuvre avant de prendre une décision définitive. Les participants ont exprimé leur appui enthousiaste pour la participation de l’OMS au projet mondial Vaccine Safety Datalink. L’intégration de sessions de vaccinovigilance dans 2 réunions internationales, la quatrième Biennial Conference on Signal Detection and Interpretation in Pharmacovigilance (Londres, Royaume-Uni, 14–15 juin 2007) et la septième International Society of Pharmacovigilance (Bournemouth (Royaume-Uni), 21–24 octobre 2007) – a été également soulignée.

Sécurité de la formulation des vaccins

Cette séance a pour origine une recommandation faite lors d’une précédente réunion du GACVS4, selon laquelle le comité devait commencer à étudier préventivement l’innocuité réelle et l’innocuité perçue des conservateurs et autres substances inactives qui entrent dans la composition des vaccins. Un sous-groupe a été chargé d’étudier cette question plus en détail. Celui-ci a fait un bref rapport sur ses travaux et a présenté le mandat qu’il a accepté, la méthodologie proposée et une série de priorités. Son but est de conseiller l’OMS, par le biais du GACVS, sur les questions relatives aux effets indésirables potentiels des vaccins dus à leurs composantes inactives, et de proposer des stratégies pour répondre à ces préoccupations. Le mandat comporte plus précisément les éléments suivants: i) donner des avis sur les moyens d’enregistrer les MAPI imputables, ou que l’on soupçonne d’être imputables, à des éléments d’une formulation vaccinale autres que les composantes antigéniques. On peut classer ces substances dans les catégories suivantes: a) substances destinées à entrer dans la composition finale (ex.: adjuvants, conservateurs, agents stabilisants) et b) substances entrant dans le processus de fabrication qui pourraient être présentes dans le produit final en quantités résiduelles (ex.: formaldéhyde, toxines, milieu de culture virale/substrat); ii) faire des recommandations pour évaluer ce type de problèmes au moyens d’investigations scientifiques spécifiques; iii) déterminer les problèmes relatifs aux composantes inactives des vaccins qui ont des répercussions sur les programmes de santé publique; iv) donner des conseils sur des stratégies de communication préventive pour surmonter des inquiétudes réelles ou non fondées sur les formulations vaccinales afin d’éviter une perte de confiance dommageable vis-à-vis des programmes de vaccination.

L’attribution d’une MAPI à une composante particulière d’un vaccin est un processus complexe pouvant impliquer l’évaluation de nombreux facteurs, parmi lesquels la complexité de la formulation, la fabrication, les procédures de conservation et de manipulation, ainsi que des facteurs liés à l’administration et au sujet vacciné. Les autorités de réglementation auraient avantage à disposer de documents scientifiques de référence décrivant les profils d’innocuité des composantes inactives des vaccins. Des définitions et une utilisation standardisées de termes tels que «résidus», «adjuvants» et «contaminants» seraient également utiles.

Des stratégies opérationnelles ont été présentées pour étude au GACVS, dont des événements spécifiques qui devraient déclencher des actions de la part du sous-groupe. Un projet de cadre de classification des composantes des vaccins a été présenté et des propositions ont été faites pour le perfectionner. Au cours d’une prochaine étape, le sous-groupe établira une liste de priorités pour les constituants à examiner.

Questions concernant certains vaccins en particulier

Centre dépositaire de souches vaccinales du virus ourlien

Le GACVS a été informé de la situation du centre dépositaire de souches vaccinales du virus ourlien. À la suite d’une demande de l’Organisation, le centre OMS de référence au National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC), Potters Bar (Royaume-Uni), a reçu des échantillons de différentes souches vaccinales du virus ourlien, utilisées par 5 fabricants. Ce centre a pour principal objectif de devenir une source de souches bien documentées pour approfondir l’étude de leurs caractéristiques génétiques et du profil de virulence neurologique. Dans l’immédiat, il faut améliorer le contrôle de la qualité des vaccins anti-ourliens en introduisant un essai plus précis et plus uniforme de la virulence neurologique. Le test de virulence neurologique sur le rat (RNTV: rat-base neurovirulence test), mis au point par le Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) aux Etats-Unis, a démontré des avantages potentiels par rapport au modèle existant sur le singe. Il est prévu de tester les souches vaccinales du virus ourlien détenues dans le centre au NIBSC et au CBER pour établir les critères de validité du RNVT. On devrait obtenir à l’avenir à un système de notation pour déterminer le degré de virulence neurologique pour chaque souche. Compte tenu de la variabilité observée dans différentes études épidémiologiques, ce test pourrait s’avérer utile pour aider à déterminer le potentiel qu’a une souche de provoquer une méningite aseptique. Le GACVS a remercié de leur collaboration les fabricants qui ont répondu à la demande de souches et continue d’encourager les autres à fournir de nouvelles souches vaccinales au centre dépositaire.

Innocuité des vaccins BCG

On utilise actuellement dans le monde un certain nombre de souches vaccinales du bacille Calmette-Guérin (BCG), dont les propriétés génétiques, physiques et chimiques diffèrent. Les données examinées par le GACVS indiquent qu’elles diffèrent aussi du point de vue de leur profil de réactogénicité et d’immunogénicité, lorsqu’on les administre à des nourrissons ou à des enfants. Toutefois, ces données ne sont pas suffisantes pour pouvoir faire des recommandations privilégiant une souche par rapport à une autre.

Le Comité a également examiné les données provenant d’une étude menée par l’Institut Pasteur de Paris pour évaluer les sensibilités de différentes souches de BCG aux antibiotiques. Toutes les souches examinées (Russian BCG-I (SI India and BB-NCIPD Bulgaria), Tokyo- 172-1, Danish 1331, Glaxo ST 1077, Connaught and Moreau RDJ) ont été sensibles à l’isoniazide, à la rifampicine, à l’éthambutol et à la streptomycine. Elles étaient toutes résistantes au pyrazinamide et à la D-cyclosérine, ce qui confirme les études antérieures. Ces résultats confortent aussi la pratique actuelle de ne pas recommander le pyrazinamide ou la D-cyclosérine pour traiter la bécégite généralisée.

Un résumé des travaux de modélisation en cours a été présenté au GACVS pour comparer les avantages et les risques de retarder la vaccination par le BCG chez les enfants VIH-positifs. Le Comité a noté qu’il fallait étudier attentivement la façon dont on pouvait appliquer ces résultats à la politique vaccinale. Il sera important que toute recommandation découlant de ces travaux soit formulée de manière à pouvoir s’appliquer dans le cadre des programmes de vaccination systématique. Il a été également rappelé que le modèle devait tenir compte des variations régionales en termes d’épidémiologie, de prise en charge et de politique en matière de VIH et de tuberculose.

Le GACVS a recommandé de consulter le groupe de travail OMS sur les vaccins BCG, ainsi que le sous-comité de la vaccination du partenariat Halte à la tuberculose, pour discuter plus largement de l’intérêt clinique d’utiliser différents vaccins BCG, en tenant compte d’autres aspects, comme le contrôle de la qualité des vaccins et la diversité génétique des différentes souches. Le Comité a souligné qu’en ce qui concerne la politique vaccinale, la considération la plus importante en matière d’innocuité porte davantage sur le risque de bécégite généralisée chez l’enfant immunodéprimé avec certaines souches vaccinales, que sur la réactogénicité dans l’ensemble de la population ciblée.

Innocuité du vaccin contre le papillomavirus humain

À la demande du Groupe stratégique consultatif d’experts (SAGE), le Comité a examiné l’innocuité des vaccins contre le papillomavirus humain (HPV).

Un examen des données disponibles sur l’innocuité du vaccin tétravalent (Gardasil®) comme du vaccin bivalent (Cervarix®) a été présenté. Cet examen a pris en compte les résultats d’essais contrôlés randomisés de la pré-homologation et de la post-homologation pour des rapports de surveillance de 2 fabricants de vaccins, ainsi que les données de l’Agence européenne du médicament, de la Food and Drug Administration (FDA) et des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des Etats-Unis.

Les informations actuelles sur l’innocuité des vaccins HPV sont rassurantes. Les données examinées couvrent les manifestations locales et générales à court et long terme, jusqu’à 6 ans après la vaccination, ainsi que des événements comme la grossesse. La survenue, sur le site d’injection, d’une réaction et d’une douleur musculaire a été une observation courante. Au cours des campagnes de vaccination des adolescents, on a rapporté certaines hystéries épidémiques telles que des étourdissements et des syncopes. On a pu éviter ces manifestations en gardant les adolescents 15 minutes en observation après la vaccination et en les incitant à bien s’hydrater. On n’a décelé aucun motif d’inquiétude quant au profil d’innocuité.

Comme pour l’introduction de tout nouveau vaccin, il sera important d’assurer une surveillance pour repérer des manifestations rares et inattendues, d’autant plus que les informations de qualité sur les taux de morbidité pour diverses maladies avant l’introduction généralisée de la vaccination manquent en général dans la tranche d’âge visée (c’est-à-dire les 9–26 ans). Il sera également important d’instaurer une surveillance rigoureuse des manifestations indésirables pendant la grossesse, le groupe ciblé comprenant des femmes en âge de procréer.

Le Comité a été avisé des études prévues, surtout dans les pays développés, pour surveiller la survenue d’effets indésirables de la vaccination HPV. Il a considéré qu’il serait très souhaitable de publier les protocoles de ces études afin de favoriser la réalisation d’études semblables dans d’autres endroits, y compris dans les pays en développement. L’évaluation des effets indésirables, notamment sur le long terme, et de l’efficacité du vaccin sera grandement facilitée par la tenue de registres nationaux de tous les sujets vaccinés. Certains pays planifient cette mesure et son extension doit être encouragée.

Informations récentes sur le Menactra® et le syndrome de Guillain-Barré

Des informations récentes ont été présentées sur la survenue du syndrome de Guillain-Barré (SGB) après la vaccination par le vaccin antiméningococcique conjugué tétravalent (Menactra®)5 aux Etats-Unis. À ce jour, plus de 12 millions de doses ont été délivrées aux Etats-Unis. Au 30 avril 2007, 19 cas de SGB au total, survenant dans les 6 semaines suivant la vaccination, ont été notifiés au US Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). L’analyse des données n’a pas permis d’exclure complètement un accroissement du risque de SGB après la vaccination, mais cette constatation doit être examinée avec précaution, compte tenu des limites du système de notification et de l’incertitude sur la fréquence spontanée du SGB et les variations saisonnières potentielles. Le fabricant prévoit de nouvelles études pour évaluer la possibilité du risque de SGB après la vaccination par le Menactra®.

Innocuité des vaccins antirotavirus

Les fabricants des vaccins RotaTeq® and Rotarix® ainsi que les CDC et la FDA ont présenté des données relatives principalement au risque d’invagination intestinale, que l’on avait observé en association avec un vaccin antirotavirus précédent. De plus, des informations ont été présentées sur la survenue post-vaccinale de la maladie de Kawasaki, pour laquelle les preuves de l’accroissement du risque sont limitées et non significatives du point de vue statistique dans l’essai clinique pour un des deux produits.

En ce qui concerne Rotarix®, rien n’indique, dans aucune des études portant sur 30 000 sujets vaccinés au cours d’essais et une utilisation dans le monde entier, avec 5 millions de doses distribuées, qu’il y ait eu un surcroît d’incidence des invaginations intestinales. Les cas qui ont été signalés ne confirment pas à une relation de cause à effet pour ce qui est du délai d’apparition après la vaccination. Le nombre total des cas signalés a été bien inférieur à ce que l’on aurait pu attendre en appliquant les taux normaux d’incidence pour une population de la taille qui a été vaccinée.

En ce qui concerne RotaTeq®, un rapport sur un grand essai (> 30 000) (l’étude REST) a été présenté et une cohorte d’observation de 44 000 enfants vaccinés est prévue. La plupart des données sont liées aux pays développés, notamment en ce qui concerne les études post-commercialisation et les notifications spontanées. Rien n’indique que la fréquence des invaginations intestinales soit augmentée par rapport à la fréquence spontanée et elle est certainement bien plus faible que celle qui avait été observée avec le vaccin retiré pour cette association. Les données du VAERS sur la notification spontanée montrent également une fréquence des invaginations intestinales inférieure à celle escomptée.

Au cours de l’étude REST, il y a eu 5 cas de maladie de Kawasaki dans le groupe vacciné contre 1 dans le groupe placebo. Les sujets atteints étaient assez jeunes et l’on ne sait pas clairement si la fréquence dans le groupe vacciné est réellement plus élevée que ce à quoi on aurait pu s’attendre. On n’a pas établi précisément d’informations détaillées sur l’incidence spontanée de cette maladie. Son délai d’apparition chez l’enfant vacciné ne présente pas de caractéristiques particulières, mais le nombre des notifications est trop faible pour une évaluation détaillée. La pharmacovigilance a porté avant tout sur les invaginations intestinales, de sorte qu’on a peu de données sur la maladie de Kawasaki.

En ce qui concerne l’invagination intestinale, le GACVS a conclu que les données sont rassurantes, notamment celles provenant des pays développés. Il fait néanmoins observer que, pour l’instant, elles portent surtout sur les vaccins administrés à de jeunes enfants à l’âge préconisé. La surveillance des invaginations intestinales reste importante dans les pays en développement quand les vaccins antirotavirus y sont introduits, notamment parce que la moyenne d’âge des nourrissons présentés à la primo-vaccination risque d’être légèrement plus élevée que dans les pays développés.

En ce qui concerne les rares cas de maladie de Kawasaki constatés, les observations constituent au mieux l’indice d’un signal et les données ne permettent pas encore une évaluation complète du risque. Le diagnostic de cette maladie est difficile chez le nourrisson et elle pourrait ne pas être signalée sans la suspicion qu’elle a été provoquée par un vaccin. Une évaluation soigneuse s’impose donc pour les données à notre disposition et il faut veiller à ce que les études actuelles et futures intègrent la surveillance post-vaccinale de la maladie de Kawasaki.6

Le point sur les vaccins antigrippaux

Un compte-rendu détaillé de l’enquête sur les 4 décès signalés à la suite de l’administration d’un vaccin antigrippal saisonnier en Israël en 2006 a été présenté au GACVS. Les investigations sur ces cas ont été rapides et aucune donnée recueillie n’indique une relation de cause à effet. On a néanmoins observé une diminution importante du recours à la vaccination, ce qui met en évidence les difficultés de la communication pour calmer des inquiétudes relatives à la sécurité vaccinale.

Une brève description des manifestations allergiques survenant après l’administration de Grippol®, un vaccin à virus grippal fragmenté adjuvé au polyoxidonium, a été présentée. On a très peu d’informations sur ces événements et l’OMS n’a pas pu obtenir de renseignements complémentaires sur l’enquête. En l’état, il n’est donc pas possible de savoir clairement si les réactions rapportées par les médias correspondent à la fréquence prévisible des réactions allergiques ou si elles représentent une augmentation découlant d’éventuels problèmes de fabrication. Le GAVCS recommande néanmoins aux pays qui utilisent ce vaccin de mettre en place un système de surveillance pour la prochaine saison grippale, de façon à mieux établir le profil d’innocuité. L’amélioration de la communication des informations sur les profils d’innocuité des vaccins antigrippaux est cruciale dans le contexte de la préparation à une pandémie de grippe.

Une mise à jour sur le Flumist®, vaccin antigrippal à virus vivant atténué adapté au froid, a été présentée. Les études portant sur ce vaccin chez le jeune enfant ont établi son efficacité contre les souches H1N1 et H3N2 en circulation, y compris des souches H3N2 présentant des différences antigéniques avec celle qui est incluse dans le vaccin. Son efficacité a été également démontrée contre les souches B en circulation, bien que certaines études sur la protection contre ces souches aient donné des résultats moins impressionnants. On notera toutefois une augmentation sensible de l’incidence des épisodes de respiration sifflante significatifs du point de vue médical dans les 42 jours suivant la vaccination des enfants âgés de 6 à 23 mois. Le fabricant a demandé une extension des indications aux enfants de moins de 5 ans et ce point continue d’être examiné par les autorités nationales de réglementation concernées.

Des informations ont également été données sur les activités du sous-groupe sur les vaccins antigrippaux, qui a démarré à la suite de la réunion du GACVS en novembre 2006.5 Son mandat est le suivant: i) donner à l’OMS, par l’intermédiaire du GACVS, des avis médicaux, scientifiques et de santé publique sur la surveillance post-commercialisation des vaccins contre la grippe saisonnière et la grippe pandémique, dans le cadre de la planification de la préparation à une pandémie de grippe; ii) examiner en détails les sujets en relation avec la surveillance de l’innocuité des vaccins antigrippaux et formuler des recommandations et des déclarations pour le GAVCS. Plus spécifiquement, il s’agit: i) d’aider l’OMS à préparer un plan et une stratégie adaptée de pharmacovigilance; ii) d’évaluer les risques anticipés pour les vaccins contre la grippe pandémique au niveau international, sur la base de l’expérience acquise avec les vaccins saisonniers, et d’y réagir; iii) de formuler des avis sur la méthode de surveillance post-commercialisation, décrite dans les principes directeurs de l’OMS sur la préparation réglementaire pour les vaccins contre la grippe pandémique (section 4) (WHO Guidelines on Regulatory Preparedness for Human Pandemic Influenza Vaccines); iv) de formuler des avis sur la mise au point des principes opérationnels de la surveillance post-commercialisation pour les vaccins contre la grippe saisonnière et la grippe pandémique; v) de formuler des avis sur les moyens pour évaluer les capacités nationales de surveillance des vaccins contre la grippe saisonnière et la grippe pandémique; vi) de formuler des avis pour l’OMS sur la formation d’un réseau pilote mondial de surveillance post-commercialisation, ayant pour but de fournir un accès rapide et en temps voulu aux informations sur l’innocuité des vaccins contre la grippe saisonnière et la grippe pandémique; vii) de contribuer à l’élaboration et aux révisions des pages web du GACVS sur l’innocuité des vaccins antigrippaux;7 viii) de traiter comme il convient toute autre question relative aux vaccins contre la grippe saisonnière ou la grippe pandémique, établie et adressée par le GACVS.

Mode de fonctionnement du Comité et renseignements complémentaires

En plus des articles publiés dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire, un exposé du domaine couvert par les travaux du comité et de son mode de fonctionnement, les recommandations qu’il a faites ainsi que les décisions et dispositions qu’il a prises jusqu’à présent ont été publiés dans l’American Journal of Public Health.8 On trouvera plus d’informations sur les questions abordées dans cet article, ainsi que sur le mandat du Comité sur son site Web: http://www.who.int/vaccine_safety/en/. À sa prochaine réunion des 12 et 13 décembre 2007, le Comité est convenu pour l’instant de faire le point sur l’innocuité du vaccin vivant atténué SA 14-14-2 contre l’encéphalite japonaise; d’examiner l’innocuité du vaccin antiméningococcique contre la méningite B; d’examiner l’innocuité de la vaccination chez les sujets immunodéprimés; d’examiner le syndrome de Guillain-Barré en relation avec la vaccination en général.

  • Voir No 41, 1999, p. 337–338.
  • Le GACVS a invité d’autres experts à présenter des informations sur l’innocuité des vaccins BCG (bacille Calmette-Guérin), le Menactra® et le syndrome de Guillain Barré, l’innocuité des vaccins contre le papillomavirus humain, l’innocuité des vaccins antigrippaux et celle des vaccins anti-rotavirus. Selon la séance, les experts étaient affiliés à l’Institut Pasteur de Paris, à la Food and Drug Administration des Etats-Unis, au Ministère israélien de la Santé, aux Centers for Disease Control and Prevention des Etats-Unis, à l’Agence européenne du médicament ou aux fabricants des vaccins contre le papillomavirus humain ou des vaccins anti-rotavirus.
  • Voir No 28, 2005, p. 242–247.
  • Voir No 28, 2006 p. 273–278.
  • Voir No 3, 2007, p. 18–24.
  • En juin 2007, la Food and Drug Administration des Etats-Unis (FDA) (http://www.fda.gov/cber/products/rotateq.htm) a approuvé une modification de l’étiquetage, sur la base des rapports concernant la maladie de Kawasaki, mais elle n’a pas modifié les indications du RotaTeq®. Elle n’a pas non plus publié d’avertissements ou de précautions d’emploi qui soient nouveaux ou révisés. Dans son annonce, la FDA a déclaré que la fréquence des cas notifiés à ce jour n’était pas plus grande que celle à laquelle on aurait pu s’attendre par le simple jeu des coïncidences et que les professionnels de santé et les parents peuvent garder toute leur confiance dans ce vaccin. De même, les US Centers for Disease Control and Prevention n’ont pas modifié leurs recommandations sur l’utilisation du RotaTeq®.
  • L’approbation de ce contenu relatif aux vaccins antigrippaux est du ressort de l’ensemble des membres du GACVS et le contenu des pages web reprend les délibérations de l’ensemble du Comité.
  • A global perspective on vaccine safety and public health: the Global Advisory Committee on Vaccine Safety. American Journal of Public Health, 2004, 94, 1926–1931.