Sécurité mondiale des vaccins

Comité consultatif mondial pour la sécurité des vaccins, 7–8 juin 2017

Le Comité consultatif mondial pour la sécurité des vaccins (GACVS), un organe consultatif indépendant composé d’experts cliniques et scientifiques, fournit à l’OMS des conseils d’une grande rigueur scientifique sur des problèmes de sécurité des vaccins susceptibles d’avoir une portée mondiale.1 Le GACVS a tenu sa 36e réunion à Genève (Suisse) les 7 et 8 juin 2017.2 Il a examiné 3 questions spécifiques relatives à l’innocuité: la planification de la pharmacovigilance pour la mise en œuvre pilote du vaccin antipaludique RTS,S dans 3 pays et les mises à jour des profils d’innocuité du vaccin préparé à partir du bacille Calmette-Guérin (BCG) et du vaccin contre le papillomavirus humain (HPV). Il a aussi examiné une question générique: la mise au point de critères et d’un modèle pour l’examen du profil d’innocuité des vaccins lors des réunions du GACVS.

Suivi de l’innocuité des mises en œuvre pilotes du vaccin RTS,S

Pendant les 8 dernières années, le GACVS a suivi le développement et l’évaluation sur le plan de l’innocuité du vaccin antipaludique RTS,S/AS01 (RTS,S). Ce vaccin a reçu un avis positif de la part de l’Agence européenne des médicaments au titre de l’article 583 et, en janvier 2016, l’OMS a préconisé la poursuite de son évaluation. La position de l’Organisation se fonde sur les conseils du Groupe stratégique consultatif d’experts (SAGE) de la vaccination et du Comité de pilotage de la politique de lutte antipaludique (MPAC). Une série de mises en œuvre pilotes a été proposée pour répondre à plusieurs lacunes dans les connaissances avant d’envisager l’introduction plus large du vaccin à l’échelle d’un pays. On ignore notamment dans quelle mesure la protection mise en évidence chez les enfants dans l’essai de phase III4 peut être reproduite dans le cadre des systèmes de santé classiques, compte tenu, en particulier, de la nécessité d’un calendrier vaccinal en 4 doses, imposant des visites de vaccination supplémentaires; si la vaccination a un impact sur la mortalité toutes causes confondues et si les excès de cas de méningite et de paludisme cérébral repérés pendant cet essai de phase III ont un lien de causalité avec la vaccination par le RTS,S/AS01.5

Les mises en œuvre pilotes seront organisées dans les 3 pays suivants: Ghana, Kenya et Malawi. Les programmes pilotes seront menés dans des zones choisies où la transmission du paludisme est modérée à forte. Le vaccin sera introduit dans chacun des pays par le Programme élargi de vaccination (PEV) national, certains districts ou comtés étant sélectionnés aléatoirement pour recevoir le vaccin au début du programme, tandis que d’autres ne débuteront pas son utilisation, pour permettre la comparaison de l’impact et de l’innocuité. Dans chaque pays, l’introduction pilote devra avoir été approuvée sur le plan réglementaire avant toute utilisation du vaccin. Le GACVS a reçu des mises à jour des projets de mise en œuvre de programmes pilotes de la part de l’OMS, le plan de gestion des risques fourni par GSK, les points sur la situation de la pharmacovigilance systématique pour le vaccin de la part des experts dans les pays pilotes, le flux de données d’innocuité proposées et la proposition de mettre en place un comité de sécurité programmatique.

Le GACVS a pris note de l’énormité de la charge de morbidité générée en continu par le paludisme. L’innocuité du vaccin RTS,S sera suivie par un système de pharmacovigilance systématique renforcé, opérant sur l’ensemble de la zone de mise en œuvre pilote, et par un système de surveillance spécifique, établi dans des hôpitaux sentinelles et couvrant une partie de la zone. Les signaux précédemment identifiés concernant la méningite et le paludisme cérébral6 feront l’objet d’une évaluation spécifique par le biais d’une surveillance pédiatrique ambulatoire, prospective et systématique, de qualité garantie, exercée dans 8 hôpitaux sentinelles dans chaque pays (4 dans les grappes recevant le vaccin et 4 dans les grappes témoins), qui permettra également l’identification et l’évaluation d’autres signaux de sécurité potentiels. En outre, le fabricant mènera une étude de phase IV dans 4 autres hôpitaux dans chaque pays. A la différence des études de mise en œuvre pilote, cette étude comprendra un suivi des individus par le biais d’une étude de type cohorte. Dans l’ensemble de la zone pilote, le suivi de l’innocuité fera notamment appel à la notification spontanée des manifestations postvaccinales indésirables (MAPI), ainsi qu’à la surveillance active (détection, investigation et vérification du statut vaccinal de tous les cas détectés par le système de santé dans la tranche d’âge correspondante) pour tous les événements indésirables présentant un intérêt particulier. Le Ghana et le Kenya sont membres du Programme OMS de pharmacovigilance internationale,7 tandis que le Malawi en est actuellement membre associé. Le GACVS a recommandé d’accorder à ce dernier un soutien pour qu’il devienne membre à part entière du programme.

Pour renforcer la pharmacovigilance systématique en amont de l’introduction pilote, le GACVS a préconisé une assistance aux pays sur le plan de la formation et de la logistique. Le comité a discuté des critères permettant d’évaluer si la pharmacovigilance était suffisamment prête avant l’introduction pilote. Parmi les critères retenus figuraient un nombre annuel minimum de 10 notifications de MAPI pour 100 000 nourrissons survivants dans la zone pilote, des comités MAPI opérationnels se réunissant régulièrement, des équipes d’investigation des MAPI formées et disposant des moyens nécessaires, des plans de communication sur la sécurité évalués et testés et une personne identifiée dans chaque pays et en poste au sein du PEV pour superviser la notification des MAPI et la formation à leur identification et garantir que celles-ci restent optimales. Chaque pays de mise en œuvre pilote a aussi consulté ou consultera des experts pour déterminer quels événements indésirables présentant un intérêt particulier seront à retenir et pourront être évalués de manière pratique par la surveillance active. Ces événements seront ceux déjà observés avec d’autres vaccins ou ceux reflétant des inquiétudes théoriques à propos du vaccin RTS,S. Le GACVS a recommandé que la liste ne soit pas trop longue et la même pour tous les pays, avec des définitions de cas et des procédures d’investigation convenues. Ces événements pouvant présenter un intérêt particulier devront être évalués dans le cadre du programme pilote, avec un suivi débutant avant l’introduction du RTS,S pour établir une référence et limité à la durée du programme pilote. Comme la notification spontanée des MAPI, la surveillance active de ces événements devra être en place 6 mois avant la première administration du vaccin pour déterminer des niveaux de référence.

En outre, le GACVS a préconisé une coordination entre les pays pour garantir la comparabilité des données relatives aux MAPI et la standardisation des outils d’évaluation des liens de causalité et du matériel de formation, y compris celui utilisé dans les études pilotes et par le Programme de phase IV de GSK. Le GACVS a reconnu que la mise en place d’un comité de sécurité pour ce programme, comprenant des membres des pays de mise en œuvre pilote ou ayant d’autres affiliations, renforcerait cette coordination. Ce comité devrait fournir une évaluation globale de l’innocuité du vaccin RTS,S, ainsi que des conseils à propos des capacités de pharmacovigilance des pays de mise en œuvre pilote. Il devrait aussi fournir au GACVS des mises à jour du projet pilote et préparer le rapport qui résumera les données d’innocuité une fois l’étude pilote achevée. À plus long terme, ce comité pourrait devenir un comité de sécurité vaccinale pour la Région africaine.

Le GACVS a aussi examiné le flux de données d’innocuité proposé. Il est suggéré que le secrétariat du Programme de mise en œuvre du vaccin antipaludique conserve un jeu de données commun sur les MAPI pour examen par le comité de sécurité du programme. Il a reconnu la nécessité pour chaque pays d’être régulièrement informé des progrès du suivi de l’innocuité sur d’autres sites pilotes et également des échanges d’informations entre chacun des pays et le fabricant. Ces données seront essentielles pour assurer une information correcte à propos du suivi de l’innocuité pendant les études de phase IV et pour répondre aux exigences réglementaires du plan de gestion des risques. Un plan de pharmacovigilance sera élaboré conjointement avec les 3 pays de mise en œuvre pilote.

En tant que comité d’experts, le GACVS continue de prodiguer des conseils et un soutien à ces pays et sera bientôt établi en tant que comité de sécurité du programme. Il apportera notamment une assistance concernant l’interprétation et la communication des questions ayant trait à l’innocuité et maintiendra un sous-comité, avec lequel le Comité de sécurité du programme pourra communiquer. Un des membres actuels ou un ancien membre du GACVS sera aussi nommé pour assurer une liaison appropriée avec le Comité de sécurité du programme. Lors de sa réunion de décembre 2017, le GACVS examinera les progrès accomplis dans la préparation de la pharmacovigilance en amont des mises en œuvre pilote et délivrera d’autres conseils sur la marche à suivre.

Le point sur l’innocuité des vaccins BCG

Le GACVS a examiné le profil d’innocuité des vaccins BCG dans le cadre de la préparation d’une note de synthèse actualisée sur les vaccins BCG et d’une fiche d’information sur les fréquences des réactions postvaccinales de l’OMS.8 Actuellement, l’approvisionnement mondial en vaccins BCG repose sur 3 fabricants préqualifiés seulement. Néanmoins, malgré certaines limitations, ces vaccins restent un outil important pour prévenir la tuberculose car il a été démontré qu’ils offraient une protection systématique contre la méningite tuberculeuse du nourrisson et la tuberculose miliaire. Ils ont fait longtemps partie des programmes de vaccination menés depuis les années 1960 et des programmes PEV mis en œuvre à partir de 1974. Bien que ces vaccins soient efficaces chez les nourrissons, les taux de protection qu’ils procurent contre la tuberculose pulmonaire aux enfants plus âgés et aux adultes sont plus irréguliers, variant de 0 à 80%, et tendent à être plus élevés chez les individus sans exposition antérieure détectable à une infection mycobactérienne ou à une mycobactérie environnementale. De ce fait, les politiques relatives à la vaccination avec des vaccins BCG sont variables, en particulier dans les pays fortement touchés par la tuberculose, certains de ces pays choisissant de ne pas administrer du tout ces vaccins dans le cadre de la vaccination systématique. La note de synthèse de l’OMS actuellement disponible sur ces vaccins a été publiée en 2004.9 Des lignes directrices révisées relatives à la vaccination par le BCG des nourrissons exposés au risque d’infection par le VIH ont été publiées séparément en 2007.10 La note de synthèse de l’OMS sur les vaccins BCG sera actualisée après un examen par le SAGE des éléments disponibles, actuellement programmé en octobre 2017.

Les vaccins BCG ont un profil d’innocuité bien établi. En général, une administration correcte – par voie intradermique dans la partie supérieure du bras (deltoïde) – entraîne une réaction locale qui consiste en une petite pustule donnant par la suite une cicatrice de faible ampleur. Lorsque ces vaccins sont administrés par voie sous-cutanée, une lymphadénite peut apparaître, avec dans de rares cas, une suppuration et la formation de fistules. Parmi les autres réactions graves possibles, on peut mentionner des abcès ou des ulcérations sévères au point d’injection, des réactions secondaires régionales comme le gonflement d’un ganglion lymphatique régional ipsilatéral, et de rares épisodes de maladie distante, affectant notamment la peau, les intestins ou les os. On détecte parfois une ostéite ou une ostéomyélite jusqu’à 12 mois après la vaccination. La tuberculose disséminée induite par le BCG accompagnée d’une forte létalité est rare et se rencontre presqu’uniquement en association avec le VIH et un syndrome d’immunodéficience sévère. Le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS) associé au BCG et certains problèmes oculaires comme des uvéites, des névrites optiques ou un lupus vulgaris font aussi partie des réactions indésirables reconnues au vaccin.

La réactogénicité des vaccins BCG dépend de la souche vaccinale, de l’âge du bénéficiaire lors de l’administration ainsi que de ses statuts immunitaire et vaccinal. La plupart des données dont on dispose à ce sujet ont été fournies par des méthodes de surveillance passive, qui sont susceptibles de sous-estimer le nombre réel de MAPI. Les changements de souche de BCG ou de processus de fabrication ont occasionnellement été associés à un accroissement des notifications de MAPI.

Le Comité a noté que le vaccin vivant devait être cultivé à partir de souches ensemencées contrôlées et faire l’objet de comparaisons avec des étalons de référence pour ce qui concerne le nombre d’unités cultivables par dose et les déterminations en laboratoire de l’immunogénicité, du manque de virulence et de la réactogénicité cutanée. Néanmoins, il a été signalé qu’outre les différences de souche vaccinale, le processus de préparation du vaccin vivant pouvait avoir une influence sur la réactogénicité et les notifications d’adénite locale ou régionale.11

Une nouvelle revue systématique de la littérature publiée sur l’innocuité de ces vaccins est actuellement en cours. Les résultats préliminaires relèvent principalement des rapports de cas de réactions locales telles que lupus vulgaris, adénite, granulome et autres lésions cutanées. On dispose aussi de rapports de cas concernant des événements indésirables distaux ou disséminés tels que: ostéomyélite, méningite, tuberculose miliaire ou maladie disséminée induite par le BCG. Ces études de cas ont une forte probabilité d’être biaisées. On dispose aussi d’études rétrospectives de cohortes qui seront utilisées pour déterminer les taux observés de certaines des réactions connues au BCG parmi les plus fréquentes.

La revue a aussi identifié des restrictions dans les possibilités de caractérisation du profil d’innocuité des vaccins BCG. Les données relatives à la réactogénicité en fonction de la souche ou aux variations de ce paramètre lorsque le procédé de fabrication est fixé sont assez limitées. On s’efforcera aussi d’obtenir de nouvelles informations sur les taux de réactogénicité et sur les événements indésirables affectant les nouveau-nés par comparaison avec la période néonatale tardive et avec la période postnatale chez les nourrissons infectés ou non par le VIH, en vue d’étayer toute modification éventuelle des conseils pour l’utilisation des vaccins BCG et des calendriers de vaccination des États Membres.

Le point sur l’innocuité des vaccins contre le HPV

Depuis l’homologation du vaccin contre le HPV en 2006, plus de 270 millions de doses de ce vaccin ont été distribuées. Le GACVS a, une première fois, examiné les données d’innocuité en 2007,12 puis en 2008,13 2009,14 2013,15 201416 et 2015.17 A un stade précoce, on a présenté au Comité des signaux concernant l’anaphylaxie et la syncope. Le risque d’anaphylaxie a été caractérisé comme étant approximativement de 1,7 cas par million de dose et la syncope a été reconnue comme une réaction courante à l’injection, associée au stress ou à l’anxiété. Aucune autre réaction indésirable n’a été identifiée et le GACVS a considéré le vaccin anti-HPV comme extrêmement sûr.

En outre, des données d’innocuité ont été récemment générées par le Danemark, le Royaume-Uni et les États-Unis d’Amérique et une revue complète de la littérature a été menée, ce qui a incité le GACVS a examiné les nouveaux résultats. Parmi les nouvelles données, figurent des études étudiant le syndrome de Guillain-Barré (SGB). Le comité a déjà évalué le SGB en tant que signal et pris note de résultats contradictoires. Des études épidémiologiques évaluant le risque de SGB suite à une vaccination contre le HPV ont été publiées,18 parmi lesquelles des études de cohorte en populations réalisées au Danemark et en Suède.19 En 2017, en réponse à une publication française en ligne suggérant un risque accru,20 une étude autocontrôlée de grande ampleur portant sur une série de cas a été menée au Royaume-Uni parmi une population à laquelle 10,4 millions de doses avaient été administrées. Cette étude la plus récente n’a relevé aucune augmentation significative du risque de SGB après une dose vaccinale quelconque, dans aucune des multiples périodes à risque évaluées ou pour aucune marque commerciale de vaccin.21 De même, le SGB a été spécifiquement sélectionné en tant que critère de jugement dans des études effectuées aux États-Unis d’Amérique en utilisant le système Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) et le Vaccine Safety Datalink (VSD). Il a été présenté au GACVS de nouvelles données émises par le VAERS suite à l’administration de 60 million de doses et par VSD après l’administration de plus de 2,7 millions de doses jusqu’à fin 2015. Aucune association entre le vaccin anti- HPV et le SGB n’a été identifiée. Les études britanniques et américaines ont conclu, sur la base de leurs données respectives, qu’un risque supérieur à 1 cas par million de doses pouvait maintenant être exclu.

En outre, on a présenté au GACVS de nouvelles études évaluant des aspects liés à l’innocuité et provenant également des États-Unis d’Amérique et du Danemark. Dans le cadre de ces études, on a examiné des critères de jugement spécifiques, dont le syndrome douloureux régional complexe (SDRC), le syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS), l’insuffisance ovarienne prématurée et la défaillance ovarienne primaire, et on a étudié de manière plus poussée le risque de thromboembolisme veineux. Disposant maintenant de grandes quantités de données en population provenant de plusieurs pays, le comité a n’a relevé aucune preuve d’un lien causal entre le vaccin anti-HPV et ces affections. Bien que les données d’innocuité émanant du Danemark et de Suède et portant sur plus de 3 millions de femmes de 18 à 44 ans aient apparemment enregistré une augmentation du risque de maladie cœliaque, les enquêteurs ont considéré que cette observation reflétait très probablement la révélation d’une affection déjà existante lors de la visite de vaccination, plutôt que d’un lien de causalité. Globalement, l’étude n’a soulevé aucun autre problème d’innocuité préoccupant d’origine autoimmune.

Le vaccin anti-HPV étant souvent délivré pendant les années où les femmes sont en mesure de procréer, il importe de déterminer son profil d’innocuité chez les femmes enceintes pour les cas où ce vaccins leur aurait été administré par inadvertance. À ce jour, aucun problème d’innocuité n’est apparu pendant les essais cliniques précédant l’homologation ou pendant la surveillance postérieure à celle-ci.22 Ces données rassurantes incluent maintenant une étude de cohorte nationale récente, menée au Danemark, dans laquelle on a évalué 540 805 grossesses.23 De plus, de nouvelles données émanant du VSD et concernant plus de 92 000 grossesses répondant aux critères ont été présentées au comité. Aucune issue défavorable de la grossesse, qu’il s’agisse d’un problème obstétrical ou d’une anomalie congénitale ou structurale, n’a été observée. L’administration par inadvertance du vaccin anti-HPV pendant la grossesse ne provoque d’issue défavorable connue ni chez la mère, ni chez l’enfant.

Des rapports de cas de SDRC et de POTS continuent d’être présentés en association avec la vaccination anti-HPV, notamment au Danemark et au Japon. Ils ont été évalués au départ par le GACVS en 2015.24 Ces affections couvrent un spectre de symptômes divers, ce qui rend leur évaluation par le biais de collectes de données sanitaires administratives passablement difficile. En juin 2017, de nouvelles données provenant du Japon et concernant l’évaluation de cas présentant divers symptômes, dont des troubles douloureux et moteurs, ont été soumises au comité. Ces cas avaient été identifiés à partir d’une enquête épidémiologique à l’échelle du pays, auprès de plusieurs services hospitaliers relevant de diverses spécialités, dont la prise en charge de la douleur, la neurologie, la rhumatologie, la pédiatrie et la médecine psychiatrique/psychosomatique. Les syndromes complexes observés se manifestaient chez les deux sexes, même s’ils étaient plus fréquents chez les filles, et touchaient à la fois des personnes vaccinées et non vaccinées. Le comité a conclu que depuis le dernier examen, il n’y avait toujours pas d’élément suggérant un lien de causalité entre le vaccin anti-HPV et le SDRC, le POTS ou les divers symptômes incluant des troubles douloureux ou moteurs.

En 2017 également, l’OMS a commandité une revue systématique des événements indésirables graves suite à l’administration des vaccins anti-HPV. Une version préliminaire de cette revue a été présentée au comité lors de sa réunion. La qualité des preuves produites dans les études a été considérée comme grande pour les essais contrôlés randomisés d’après l’évaluation systématique de ces preuves avec le système GRADE. On a considéré comme critères de jugement tous les événements indésirables graves, les affections ayant des conséquences médicales, les résurgences de maladies chroniques et les décès. Des données relatives à 73 697 individus ont été examinées. Des études de bas niveau ont été exclues en faveur de l’important corpus de preuves de plus haut niveau disponible. Pour l’ensemble des critères de jugement, les preuves fournies par les essais contrôlés randomisés étaient confirmées par des études de cohorte de bonne qualité, sans différence observée entre les taux d’événements indésirables graves sélectionnés chez les personnes exposées et non exposées au vaccin anti-HPV.

On a maintenant accumulé des études d’innocuité couvrant plusieurs millions de personnes25et comparant les risques pour une large palette de critères de jugement chez des sujets vaccinés et non vaccinés. Néanmoins, malgré les quantités considérables de données disponibles concernant l’innocuité des vaccins anti-HPV, l’attention continue de se focaliser sur des rapports de cas fallacieux et des allégations non substantiées. Le comité continue également d’exprimer la crainte que les allégations non substantiées actuellement propagées aient un impact négatif démontrable sur la couverture vaccinale dans un nombre grandissant de pays et qu’il en résulte des effets préjudiciables bien réels.26Si le suivi et la collecte en cours de données robustes sont importants pour préserver la confiance, l’une des défis associés à la génération continue de données réside dans l’observation d’artéfacts, qui pourraient entraîner des difficultés supplémentaires de communication s’ils étaient relevés à la hâte, hors de leur contexte et en l’absence du corpus global de preuves.

Le GACVS a discuté de l’importance d’assurer aux personnes chargées d’élaborer les politiques de vaccination et aux autres parties prenantes un accès facile à des résumés clairs et précis des informations sur l’innocuité des vaccins, pour les aider à prendre des décisions reposant sur une base factuelle. Une étape concrète sur cette voie consistera à mettre à jour la fiche d’informations sur les fréquences des réactions indésirables au vaccin anti-HPV, pour qu’elle reflète les éléments disponibles les plus récents.27

Dans les cas où les programmes de vaccination contre le HPV sont mis en œuvre efficacement, leurs bénéfices sont déjà très visibles. Plusieurs pays ayant introduit un vaccin contre ce virus dans leur programme de vaccination ont signalé une baisse de 50 % du taux d’incidence des lésions précancéreuses du col utérin chez les jeunes femmes. A l’inverse, le taux de mortalité dû à ce cancer au Japon, où la vaccination contre le HPV n’est pas recommandée proactivement, s’est accru de 3,5% entre 1995 et 2005 et devrait avoir augmenté de 5,9 % entre 2005 et 2015. L’accélération de la charge de morbidité est particulièrement visible chez les femmes de 15 à 44 ans.28 Dix ans après l’introduction du vaccin anti-HPV, son rythme de mise en place dans le monde reste lent et les pays où le risque de cancer du col utérin est le plus important sont aussi ceux où la probabilité que la vaccination anti-HPV ait été instaurée est la plus faible. Depuis l’homologation des vaccins anti-HPV, le GACVS n’a relevé aucun nouvel événement indésirable préoccupant en exploitant de nombreuses études de grande ampleur et de haute qualité. Les nouvelles données présentées à la réunion ont renforcé cette position.

Modèle pour l’examen du profil d’innocuité des nouveaux vaccins

Le GACVS évalue des informations provenant de multiples sources pour juger de l’innocuité de vaccins. La standardisation, lorsqu’elle est possible, en vue de faciliter le processus d’évaluation et d’accroître son efficacité, faisait partie des recommandations formulées à l’issue du récent bilan sur 15 ans du GACVS.29 Le Comité a mis au point des lignes directrices et un modèle de présentation pour l’examen du profil d’innocuité des nouveaux vaccins. L’objectif de ce document d’orientation est de fournir, à l’attention des présentateurs, un cadre recensant les informations essentielles concernant l’innocuité des vaccins dont le GACVS a besoin pour réaliser son évaluation. Il est reconnu que les données et les questions relatives à l’innocuité peuvent être très diverses et que les présentations doivent être adaptées en conséquence. Il est également reconnu que si un tel modèle peut guider la présentation des données d’innocuité, il n’est pas destiné à remplacer la documentation existante (comme celle émanant de la Conférence internationale sur l’harmonisation des lignes directrices relatives aux bonnes pratiques cliniques), qui décrit en détail comment les essais cliniques devront être réalisés et quelles données d’innocuité devront être collectées.

Pour élaborer le document modèle, un sous-comité du GACVS a pris en compte les présentations faites antérieurement à ce Comité pour dégager ceux de leurs éléments qui s’étaient révélés utiles. Des documents tels que ceux émanant de l’Advisory Committee for immunization practice (Guidance for Health Economics Studies) ou du Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) (Guide to Active Vaccine Safety Surveillance) ont aussi été consultés.

La version préliminaire du modèle est divisée en 7 sections. La section 1 présente la liste des présentateurs et de tous les conflits d’intérêt qu’ils peuvent avoir, puis donne un exposé général de la mise au point du produit et enfin indique les caractéristiques de celui-ci. La section 2 est un résumé intégré des questions d’innocuité. La section 3 présente les essais cliniques pré-homologation et, dans la mesure du possible, devrait exposer une méta-analyse ou des études collationnées. Si le nombre d’essais clés est limité, leur description détaillée peut être fournie. On pourra ensuite décrire en détail la méthodologie et les résultats ayant conduit aux conclusions en termes d’innocuité. Les limitations rencontrées devront être spécifiées. La section 4 couvrira la méthodologie et les résultats des essais post-homologation et/ou des études de surveillance. La section 5 devra décrire précisément les limites des essais/études pré-homologation et post-homologation et tous les risque repérés ou potentiels. On trouvera dans la section 6 les plans détaillés des études postcommercialisation futures ou des activités de pharmacovigilance qui seront menées, ainsi qu’un résumé des plans de gestion des risques liés au produit, si de tels plans ont été élaborés. La dernière section contient des éléments de référence comme des listes de références, des étiquettes du produit, etc.

Une version préliminaire du document d’orientation pour préparer la session accompagne le modèle. Les présentateurs seront désignés et invités par le Secrétariat du GACVS de l’OMS 12 semaines avant la session prévue. Les présentations et les éléments de référence devront être disponibles 8 semaines avant la session afin de ménager du temps pour l’examen et le commentaire des versions préliminaires. Les éléments présentés seront examinés par le Secrétariat de l’OMS et un membre du comité GACVS, qui présidera ultérieurement la session concernée lors de la réunion de ce comité. La présentation fera l’objet d’un examen et 6 semaines avant la présentation en session, sera renvoyée au présentateur pour qu’il clarifie certains points et réponde à toute question en suspens. Le Secrétariat de l’OMS demande à disposer de la présentation finale 4 semaines avant la présentation de manière à la faire parvenir aux membres du comité suffisamment à l’avance pour qu’ils puissent l’examiner.

Parmi les observations du comité, il a été suggéré de séparer les informations fournies par les études pré-homologation de celles obtenues avec les études post-homologation. Il a également été demandé des clarifications concernant les informations nécessaires pour les nouveaux adjuvants et celles devant être présentées dans les résumés intégrés des questions d’innocuité, en regard des données des différents essais. Le GACVS a également noté que les exigences du modèle ne seraient pas satisfaites si les essais cliniques n’étaient pas conçus pour générer ces informations. Dans certaines présentations antérieures examinées par le GACVS, un manque d’informations critiques avait empêché ce comité de parvenir à une conclusion définitive sur les questions d’innocuité. Le modèle aidera donc le GACVS à faire ressortir plus systématiquement les domaines où il manque des données. Une version révisée de ce modèle et du document d’accompagnement sera élaborée à partir des discussions menées pendant la réunion et chargée sur le site Web du comité après approbation finale.


1 Voir No. 41, 1999, pp. 337–338.

2 Le GACVS a invité d’autres experts pour présenter et discuter d’éléments relatifs à des sujets particuliers. Ces experts étaient notamment affiliés aux entités suivantes: University of Malawi, Blantyre (Malawi); Food and Drugs Authority et University of Ghana Medical School, Accra (Ghana); Institut des Sérums, Copenhague (Danemark); University of Adelaide, Adelaide (Australie); Pharmacy and Poisons Board, Nairobi (Kenya); Centers for Disease control and Prevention des États-Unis d’Amérique, Atlanta GA (États-Unis d’Amérique); Public Health Metrika, Birmingham (Royaume-Uni); GlaxoSmithKline Biologicals, Wavre (Belgique).

4 RTS,S Clinical Trials Partnership. Effi cacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial. The Lancet. 2015;386(9988):31–45.

5 Voir No. 4, 2016, pp. 33–52.

6 Voir No. 3, 2016, pp. 24–26.

9 Voir No. 4, 2004, pp. 27–38.

10 Voir No. 21, 2007, pp. 193–196.

12 Voir No. 28/29, 2007, pp. 245–260.

13 Voir No. 5, 2009, pp. 37–40.

14 Voir No. 32, 2009, pp. 325–332.

15 Voir No. 29, 2013, pp. 301–312.

16 Voir No. 7, 2014, pp. 53–60.

17 Voir No. 3, 2016, pp. 21–32.

18 Grimaldi-Bensouda L, Rossignol M, Koné-Paut I et al. Risk of autoimmune diseases and human papilloma virus (HPV) vaccines: Six years of case-referent surveillance. Journal of Autoimmunity. 2017;79:84–90.

19 Arnheim-Dahlström L, Pasternak B, Svanström H et al. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. Bmj. 2013;347:f5906.

20 Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Vaccins anti- HPV et risque de maladies auto-immunes: étude pharmaco-épidémiologique, 2015. Available only in French language at http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Vaccination-contre-les-infections-a-HPV-et-risque-de-maladies-auto-immunes-une-etude-Cnamts-ANSM-rassurante-Point-d-information, consulté en juin 2017.

21 Andrews N, Stowe J, Miller E. No increased risk of Guillain-Barré syndrome after human papilloma virus vaccine: A self-controlled case-series study in England. Vaccine. 2017;35(13):1729–1732.

22 Bonde U, Joergensen JS, Lamont RF, et al. Is HPV vaccination in pregnancy safe? Human vaccines & immunotherapeutics. 2016;12(8):1960–1964.

23 Scheller NM, Pasternak B, Mølgaard-Nielsen D et al. Quadrivalent HPV vaccination and the risk of adverse pregnancy outcomes. New England Journal of Medicine. 2017;376(13):1223–1233.

25 Gee J, Weinbaum C, Sukumaran L et al. Quadrivalent HPV vaccine safety review and safety monitoring plans for nine-valent HPV vaccine in the United States. Human vaccines & immunotherapeutics. 2016;12(6):1406–1417.

28 Iwata S et al. Consensus statement from 17 relevant Japanese academic societies on the promotion of the human papillomavirus vaccine. Vaccine. 2017;35:2291–2292.

29 Asturias EJ, Wharton M, Pless R et al. Contributions and challenges for worldwide vaccine safety: The Global Advisory Committee on Vaccine Safety at 15 years. Vaccine. 2016;34(29):3342–3349.