Initiative mondiale sur la sécurité des vaccins

Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale, 2-3 décembre 2004

Le Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale (GACVS) est un organe consultatif scientifique et clinique constitué d’experts, créé par l’OMS pour répondre en toute indépendance (vis-à-vis de l’Organisation) et avec la rigueur scientifique voulue aux problèmes de sécurité vaccinale pouvant concerner l’ensemble du monde.1 Le GACVS a tenu sa onzième réunion à Genève (Suisse) les 2 et 3 décembre 2004 et a examiné, entre autres, les questions de sécurité et de politique vaccinales qui suivent.2

Innocuité des adjuvants

Le Comité a examiné l’innocuité des adjuvants entrant dans la composition des vaccins. Cette question, dont on a fait peu de cas jusqu’ici, revêt de plus en plus d’importance, étant donné les progrès réalisés dans la mise au point et la fabrication des vaccins. L’OMS crée actuellement un site Web dont le but est de mettre à la disposition de tous l’ensemble des informations intéressantes – s’agissant des essais précliniques et cliniques – ayant trait à l’innocuité des adjuvants utilisés pour la préparation des vaccins. Avec la mise au point des vaccins contre le paludisme, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le papillomavirus humain, l’hépatite B et d’autres vaccins modernes complexes, l’innocuité des adjuvants est devenue une question centrale. Dans les pays en développement, il faudra à l’avenir exercer une pharmacovigilance de plus en plus ciblée sur l’innocuité des adjuvants après homologation des vaccins. Cette dernière s’appliquera non seulement aux nouveaux vaccins, mais aussi aux vaccins déjà disponibles et utilisés pour de nouvelles indications. Le GACVS participera à la mise en place de cette pharmacovigilance.

Thiomersal: études neurocomportementales sur des modèles animaux

Le Comité s’est penché sur la question de savoir si l’on pouvait utiliser des modèles animaux pour mieux comprendre l’association éventuelle entre le thiomersal (qui contient de l’éthylmercure) et les troubles neurocomportementaux observés chez des nourrissons, des enfants et des adultes ayant reçu des vaccins contenant du thiomersal. Il a été noté que, dans la neuropathologie de l’autisme, un trouble neurocomportemental qui a beaucoup retenu l’attention publique, les traits caractéristiques d’augmentation du poids du cerveau, du volume total cérébral, du volume de matière grise corticale, de la densité neuronale dans le système limbique, avec diminution du nombre de cellules de Purkinje dans le cervelet et absence de gliose ne s’inscrivaient pas dans la logique de l’effet d’un agent toxique extérieur. Dans l’autisme, il n’y a aucun signe de neurodégénérescence, une caractéristique pathologique à laquelle on pourrait s’attendre si la cause de la maladie était un effet toxique.

D’après un exposé présenté devant le Comité et plusieurs publications, il est clair que: i) il n’existe aucun modèle animal précis reproduisant fidèlement l’autisme de l’homme, même s’il y a des modèles animaux du déficit du jeu social; ii) dans les modèles disponibles, la sensibilité aux troubles neurocomportementaux est d’origine génétique; iii) il existe des données expérimentales qui laissent à penser qu’il y a un lien entre déficit auto-immun et prédisposition à l’autisme (bien que cela reste conjectural); et iv) des souris nées de mères infectées par le virus grippal humain ont présenté des neuropathologies semblables à celles décrites en association avec l’autisme.

D’autre part, le Comité a passé en revue des résultats publiés dans la littérature scientifique qui analysaient un possible effet neuropathologique de l’éthylmercure. Bien que l’une des races de souris présentant une sensibilité particulière aux maladies autoimmunes ait démontré des changements comportementaux suite à l’administration de thiomersal, il a été conclu par le comité que la manifestation générale présentée n’était pas un modèle de l’autisme chez les humains.

Le Comité a retenu deux voies de recherche pour faire avancer la question de la sécurité du thiomersal: des études épidémiologiques sur les effets de l’éthylmercure et des études pharmacocinétiques chez le nourrisson. On ignore si les nourrissons pesant moins de 2,5 kg et les nourrissons malnutris présentent une sensibilité particulière à la toxicité du thiomersal. Des études épidémiologiques sont en cours. On s’intéresse tout spécialement à la manière avec laquelle on pourrait appréhender une prédisposition à la toxicité du thiomersal chez ces nourrissons.

Innocuité de l’ADN cellulaire résiduel présent dans les vaccins

Les risques éventuels que pourrait faire courir la présence d’ADN cellulaire résiduel dans les vaccins, due au procédé de fabrication, sont théoriquement au nombre de deux: i) la transmission de virus et autres agents latents; et ii) l’incorporation de l’ADN cellulaire dans le matériel génétique de l’hôte. Ce sont des questions de sécurité théoriques dont il faut tenir compte dans les décisions scientifiques qui sous-tendent l’homologation des vaccins produits dans les nouveaux substrats cellulaires. Le GACVS a pris note que l’OMS allait créer un groupe de travail chargé d’examiner les spécifications internationales relatives à la quantité d’ADN cellulaire résiduel présent dans les vaccins fabriqués à partir des nouveaux substrats cellulaires. Le Comité a accepté de servir d’instance de référence pour les questions de sécurité examinées par ce groupe de travail.

Encéphalopathies spongiformes transmissibles

Les conséquences, sur le plan de la sécurité vaccinale, de l’émergence de certaines encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) ont retenu l’attention du Comité depuis plusieurs années. Des produits animaux, par exemple la gélatine, sont utilisés comme excipients dans certains vaccins. S’il est indéniable que, chez l’homme, le principal risque d’exposition aux EST, telles que l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), est alimentaire et que, s’agissant des vaccins, ce risque reste théorique, l’OMS a rassemblé des lignes directrices sur les mesures de précautions. Ces textes définissent des catégories d’infectiosité des tissus et exposent sommairement les stratégies de gestion du risque non seulement pour les vaccins, mais aussi pour les produits sanguins et les substances pharmaceutiques.

Le GACVS a constaté plusieurs évolutions. Pour ce qui est du volet encourageant: i) le nombre annuel de décès dus à la nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (nvMCJ) au Royaume- Uni, pays où le fardeau de cette maladie est le plus élevé au monde, diminue; ii) la mise à disposition des préparations de référence de l’OMS a permis de mettre en évidence une sensibilité croissante des méthodes diagnostiques au laboratoire, mais il est clair qu’il y a encore beaucoup à faire; et iii) on dispose de données qui montrent que les procédés de fabrication de la gélatine réduisent de plusieurs logarithmes la charge infectieuse de la PrPEST ajoutée au matériel de départ. En revanche, le GACVS a également été informé de ce que: i) la transmission de la nvMCJ par les transfusions sanguines est possible; ii) la sensibilité à cette maladie ne se limite pas aux génotypes PRNP homozygotes pour la méthionine; iii) les personnes ayant des génotypes PRNP hétérozygotes, qui constituent la majorité de la population, pourraient être des porteurs cliniquement silencieux de la nvMCJ; et iv) des données récentes montrent que la transmission de la PrPEST a été décelée dans les tissus musculaires de certains animaux et la propagation possible des EST au travers de l’infection des petits ruminants a été évoquée suite à la mise en évidence de la présence de PrPEST chez une chèvre.

A la lumière de ces développements, il apparaît qu’il faut mettre à jour les parties concernées des lignes directrices de l’OMS, mais pas, à ce stade, les mesures concernant les vaccins. Le GACVS a pris note de ce qu’il est extrêmement important qu’il y ait des systèmes de surveillance dans les pays en développement et partout où il ne fait aucun doute que l’ESB existe, mais où elle n’est pas dépistée ni notifiée. Le Comité va suivre la situation de très près.

Risque potentiel associé aux vaccins produits sur levures

Il existe un risque théorique de contamination des vaccins par des antigènes de levures, qui entraînerait une similitude entre les peptides de levures et les lipoprotéines de la myéline humaine. Les lymphocytes T pourraient être activés, ce qui entraînerait une réaction croisée avec les lipoprotéines de la myéline. Il a été avancé dans le passé que cela pourrait induire une réactivité chez les sujets atteints de sclérose en plaques. Toutefois, dans le vaccin anti-hépatite B, par exemple, moins de 1% de la teneur en protéines du vaccin provient des levures et il n’y a aucune immunogénicité décelable. Le GACVS pense que la question de la similitude devrait être examinée avec prudence parce qu’il existe peu d’exemples de similitudes vraies dans les maladies humaines, que de grandes quantités de levures et d’adjuvants seraient nécessaires pour qu’une telle réaction se produise et qu’en général les études de la liaison HLA ont une signification peu claire. Partout dans le monde, l’homme est exposé aux levures présentes dans l’environnement et chacun peut avoir des anticorps antilevures. Sans un signal précis, il ne sert pas à grand-chose à l’heure actuelle de donner suite à ces préoccupations d’ordre théorique. Les données qui laissent à penser à une stimulation immunitaire induite par les levures par suite d’une contamination vaccinale ne sont pas convaincantes.

Sécurité des vaccins hexavalents

Deux vaccins associés hexavalents antidiphtériques-antitétaniquesanticoquelucheux acellulaire-anti Haemophilus influenzae de type b-antipoliomyélitiques et anti-hépatite B (DTCa-Hib-VPI-HepB) ont reçu une autorisation de mise sur le marché et ont été introduits en Europe en 2000. Ils ont permis d’augmenter sensiblement la couverture vaccinale des nourrissons contre l’hépatite B en Allemagne, en Autriche, en Italie et en Suisse. A la fin de l’année 2000, la description d’un groupe de 3 cas de mort subite inexpliquée étroitement associés dans le temps à l’administration d’un vaccin hexavalent dans le sud de l’Allemagne a suscité des inquiétudes. Les autorités allemandes et européennes qui délivrent les autorisations de mise sur le marché (AMM) ont organisé plusieurs réunions d’experts afin d’examiner les données disponibles concernant tous les cas recensés de mort subite inexpliquée ayant fait suite à la vaccination par l’un des deux vaccins hexavalents disponibles.

Une analyse rétrospective a été effectuée à l’aide des données disponibles provenant de diverses sources, afin de comparer le nombre de cas de mort subite inexpliquée «attendus» calculés au nombre de cas «observés» après vaccination par un vaccin hexavalent, sur une période de trois ans. La conclusion de cette analyse a été qu’il n’y avait aucune association entre la mort subite inexpliquée et la vaccination par le vaccin hexavalent au cours de la première année de vie. Toutefois, les 3 cas de mort subite inexpliquée observés dans les 48 heures suivant l’administration d’un rappel de l’un des vaccins hexavalents d’une marque donnée ont dépassé le nombre de cas attendus, à savoir 0-1 pour 700 000 enfants recevant une dose de rappel, au cours de la période de trois ans analysée. En conséquence, le Comité scientifique (Committee for Proprietary Medicinal Products – CPMP) de l’EMEA (European Medicines Agency) a conclu en décembre 2003 que cette association dans le temps constituait peut-être un signal mettant en cause ce vaccin hexavalent, et ce malgré les insuffisances des sources de données et des méthodes employées pour calculer le nombre de cas attendus. Le Comité de l’EMEA n’a pas réussi à trouver de cause biologique plausible d’une telle association et a recommandé de procéder à d’autres études pour établir s’il y avait ou non un risque.

L’analyse rétrospective a été présentée au GACVS, accompagnée d’informations supplémentaires. Compte tenu de la totalité des données disponibles, le GACVS a conclu que rien ne vient appuyer la thèse d’une association de cause à effet entre l’administration des vaccins hexavalents et la mort subite inexpliquée des nourrissons. En réponse au signal potentiel observé au cours de la deuxième année de vie, le Comité encourage la mise en place d’études conçues de façon à fournir des données plus probantes sur la présence ou l’absence d’une association. Le GACVS a été informé de ce qu’une analyse rétrospective sur l’association éventuelle entre des décès survenus au cours des deux premières années de vie et la vaccination est actuellement menée en Italie. Le Comité examinera les résultats de cette étude lors de sa prochaine réunion en juin 2005.

Fièvre jaune

Le GACVS s’est déjà penché sur la sécurité des vaccins antiamarils, et en particulier sur les formes viscérotropes de la maladie et autres manifestations indésirables graves.3 A ce jour, 23 cas confirmés ou probables de forme viscérotrope de la maladie faisant suite à l’utilisation du vaccin antiamaril 17D ont été notifiés dans le monde avec une date de début de survenue postérieure à 1996. En tout, 14 (61%) des 23 cas ont été mortels. Tous ces cas ont été notifiés à la suite de la primovaccination. Les estimations récentes relatives au risque de contracter une forme viscérotrope de la maladie associé à la vaccination antiamarile correspondent aux estimations précédemment faites aux Etats-Unis et sont comprises entre 0,04 et 3 cas par million de doses vaccinales. Un risque majoré a été reconnu chez les sujets âgés de plus de 60 ans. Une maladie du thymus constitue un facteur de risque indépendant potentiel reconnu; 4 (17%) des 23 cas connus avaient des antécédents de maladie du thymus. Toutefois, on ignore quels pourraient être les autres facteurs de risque de cette forme viscérotrope de la maladie du fait de sa faible incidence.

Le GACVS réitère ses recommandations, à savoir qu’il faut veiller tout particulièrement à n’administrer ce vaccin qu’aux voyageurs véritablement exposés à la fièvre jaune. En outre, les dispensateurs de vaccins doivent peser soigneusement les risques et les avantages de la vaccination chez les voyageurs âgés et demander systématiquement s’il y a des antécédents de troubles du thymus, quel que soit l’âge du sujet. Lorsqu’un tel trouble est rapporté, il convient d’envisager d’autres mesures de prévention.

Projet «Vaccine Safety Net» (Réseau pour la sécurité des vaccins)

Le projet «Vaccine Safety Net» a été lancé en août 2003 pour répondre aux informations biaisées et trompeuses diffusées sur le Web à propos de la sécurité des vaccins. Dans le cadre de ce projet, le GACVS a recherché et approuvé une série de critères fixant les bonnes pratiques en matière d’information pour les sites Web traitant de sécurité vaccinale: http://www.who.int/vaccine_safety/ good_vs_sites/en/. Depuis que ces critères ont été fixés, l’OMS a évalué un certain nombre de sites Web fournissant des informations en matière de sécurité vaccinale pour voir s’ils satisfaisaient aux critères de «crédibilité» et de «contenu». On trouvera la liste des sites satisfaisant à ces critères sur le site Web OMS de la sécurité vaccinale http://www.who.int/immunization_safety/safety_quality/ approved_vaccine_safety_websites/en/. La priorité de ce projet au cours des mois à venir est d’élargir le réseau à un vaste éventail de sites dans d’autres langues que l’anglais ainsi qu’à des sites situés dans toutes les régions du monde.

Mode de fonctionnement du Comité

Le mode de fonctionnement du GACVS, la portée de son travail et ses décisions, recommandations et mesures récentes ont été publiés dans le dernier numéro de l’American Journal of Public Health.4


1 Voir No 41, 1999, pp. 337-338.
2 Le GACVS a invité d’autres experts pour qu’ils présentent leurs données et participent aux discussions sur le thiomersal, l’innocuité de l’ADN cellulaire résiduel présent dans les vaccins, les encéphalopathies spongiformes transmissibles, le risque potentiel présenté par les vaccins produits sur levures et la sécurité des vaccins hexavalents.
3 Voir No 3, 2004, pp. 16-20.
4 A global perspective on vaccine safety and public health: the Global Advisory Committee on Vaccine Safety. American Journal of Public Health, 2004, 94:1926–1931.